وراثت وابسته به X متناقض این مطلب در ویرایش جدید ژنتیک پزشکی امری اضافه شده است که سوال کنکور دکتری اخیر نیز بوده ست
اخیرا مشخص شده است که بیمارانی که برای جهش در ژن وابسته به X به نام PCDH19 همی زیگوس هستند واژگونی کاملی از آنچه انتظار می رود نشان می دهند به طوریکه مردان غیرمبتلا بوده و زنان با بروز یک شکل اولیه نوزادی انسفالوپاتی صرعی (EIEE نوع ۹) (early infantile epileptic encephalopathy) به شدت مبتلا هستند که این مورد کاملا برخلاف درک ما از وارثت وابسته به X و چند توضیح احتمالی پیشنهاد شده است.
یک نظریه در توجیه این پدیده این است که حالت هتروزیگوت به دلیل ((تداخل متابولیک)) (metabolic interference) بین محصول پروتئین آلل جهش یافته و آلل نرمال یک اثر مضر ایجاد می کند، در حالی که آلل جهش یافته به تنهایی خوش خیم (benign) است.
مشخصه انسفالوپاتی صرعی نوزادی اولیه -۹ (EIEE9) این است که با وجود این که ژن عامل بیماری (PCDH19) بر روی Xq22.1 قرار دارد، در آن بیماری صرع و عقب ماندگی ذهنی محدود به زنان (EFMR) شناخته شده است. ژن PCDH19 پروتوکادیرین ۱۹ را کد می کند.
مردان مبتلا و دارای جهش های همی زیگوت PCDH19 عملکرد شناختی (cognitive) طبیعی دارند و تشنج ندارند، اگرچه یک فنوتیپ ظریف روانی در برخی از حامل های بدون علامت دیده شده است. عدم وجود علائم عمده در مردان hemizygous نشان می دهد که از دست دادن عملکرد protocadherin 19 (یعنی عدم وجود پروتئین عملکردی در تمام سلول های بدن یک فرد) بیماری زا نیست. از این رو، اگر چه protocadherin 19 می تواند برای مورفوژنز اولیه مغز در گونه های دیگر ضروری باشد، در انسان یک پروتئین غیر ضروری است و نبود آن به احتمال زیاد توسط سایر پروتئین ها و مسیرها جبران می شود.
در مقابل، زنان مبتلا و دارای جهش های هتروزیگوت PCDH19 دارای تشنج های اولیه نامطلوب و درجات متغیر عقب ماندگی ذهنی هستند.
PCDH19 در ناحیه ی نزدیک مرکز غیرفعال سازی X قرار دارد. انتظار می رود که غیر فعال سازی تصادفی X در زنان جهش یافته منجر به موزاییسم بافتی شود؛ یعنی وجود دو رده از سلولهایی که آلل PCDH19 جهش یافته را غیرفعال کرده و پروتئین نرمال تولید می کنند و سلولهای PCDH19 منفی که آلل طبیعی را غیرفعال کرده اند. این mosaicism را می توان به عنوان پاتوژنز بیماری برپایه تغییر برهمکنش سلول-سلول به حساب آورد. از دست دادن عملکرد پروتوکادیرین ۱۹ در سطح سلول به دلیل تعامل غیر طبیعی بین سلول های “mutated” و “normal”.باعث کسب عملکرد در سطح بافت می شود. این مکانیسم نوعی “تداخل سلولی” با اشاره به مفهوم “تداخل متابولیک” که چند سال پیش توسط ویلیام جانسون توصیف شده بود، نامیده می شود. با توجه به این نظریه، مردان موزاییک مانند زنان جهش یافته مبتلا خواهند بود. شناسایی یک مرد مبتلا با حذف موزاییک PCDH19 در فیبروبلاستهای وی، به شدت از تداخل سلولی به عنوان مکانیزم پاتوژن مرتبط با جهش های PCDH19 حمایت می کند. برای تایید قطعی اینکه تداخل سلولی مکانیسم بیماریزا است، لازم است نشان داده شود که افراد مذکر هوموزیگوس برای جهش های PCDH19 نیز مانند مردان همی زیگوس مبتلا نیستند. در صورت عدم وجود موارد انسانی، ایجاد یک مدل موشی دارای نقص PCDH19 برای تایید این مکانیزم پاتوژن بسیار مهم خواهد بود، البته با این فرض که مکانیزم های بیماریزا در هر دو گونه یکسان هستند.
مورد قابل توجه دیگری از اختلالات انسانی، سندرم CFNS (craniofrontonasal) ناشی از جهش در ژن EFNB1 که کدکننده Ephrin B1 (لیگاند برای گیرنده های Eph (EphR) ) است و در محل Xq12 قرار دارد الگوی توارثی غیر عادی وابسته X مشابهی را نشان می دهد. مسیر سیگنالینگ Ephrin B1 / EphR در مهاجرت سلولی و شکل گیری الگوهای تکوینی در طی مورفوژنز نقش دارد، که یادآور عملکرد احتمالی پروتوکادیرین ۱۹ در تکوین مغز است. تداخل سلولی به عنوان مکانیسم بیماریزا در CFNS تایید شده است. موش های ماده هتروزیگوت برای جهش در Ephrin B1 بیان موزاییکی از Ephrin B1 دارند که باعث برهمکنش نابجا بین لیگاند Ephrin B1 و گیرنده های EphB می شود که برای ایجاد نقص اسکلتی کافی است.
