ژنتیک پزشکی : تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه سوم

بیماری فیبروز کیستیک  (CF)

بروز:

• خطرناک‌ترین اختلال اتوزومی مغلوب در کودکان با منشأ اروپای غربی با بروز ۱ در ۲۰۰۰ تا  ۱ در ۳۰۰۰ است.
• در جمعیت‌های افریقایی و امریکایی ۱ در ۱۵۰۰۰ و در جمعیت‌های آسیایی‌-‌امریکایی ۱ در ۳۱۰۰۰ است.

علائم:

• ریه:   تغییرات فیبروزی با کمبود ثانویه قلبی به نام ”Corpulmonale” توسط آلودگی مکرر ریه و  بیماری مزمن آن به­وجود می­آید.

راهکار: پیوند موفق قلب – ریه

• پانکراس: در ۸۵% افراد مبتلا، به دلیل انسداد مجاری پانکراس توسط ترشحات بسیار غلیظ، ترشح آنزیمی کاهش می‌یابد. در نتیجه جذب ناهنجار و افزایش در میزان چربی مدفوع رخ می­دهد.

درمان: تیمار با مکمل‌های خوراکی آنزیم‌های پانکراس

علائم دیگر شامل پولیپ‌های بینی، پرولاپس راست روده، سیروز و دیابت شیرین است. ۱۰% کودکان مبتلا با بسته شدن روده کوچک به دلیل ترشح موکوس غلیظ (مکونیوم) در دوره نوزادی مشخص می‌شوند. همه مردان مبتلا به دلیل فقدان دفران‌های وازو (CBAVD) دو سویه مادرزادی عقیم‌اند.

علائم کمیاب شامل التهاب مزمن پانکراس، گشادی پراکنده نایژک‌ها و آسپرژیلوس آلرژیک نایژه‌ای ریوی است.

ژنتیک CF

• الگوی وراثت: اتوزومی مغلوب
• لوکوس کروموزوم: ۷q31 – واجد ژن تنظیم‌کننده هدایت ترانس ممبران CF (CFTR) واقع در ناحیه ۲۵۰ کیلوبازی و دارای ۲۷ اگزون است. ژن CFTR از طریق ترکیبی از تکنیک‌های پرش کروموزومی، نقشه‌یابی فیزیکی، جداسازی‌های توالی‌های اگزونی و تجزیه و تحلیل جهش کلون شد.
• CFTR با موارد زیر پیوستگی دارد:
• آنزیم چند شکل پارا اُکساناز(Paraoxanase)
• MET و D7S8 (ژن CFTR بین این دو واقع شده است. بررسی ناحیه بین این دو مارکر به منظور یافتن حضور جزایر HTF یا CpG در نزدیکی انتهای ‘۵ ژن‌ها انجام می‌شود.)
• لوکوس‌های با پیوستگی غیرتعادلی با لوکوس CF با وابستگی بسیار نزدیک‌تر و فراوانی نوترکیبی کمتر از ۱% منجر به شناسایی چندین مارکر جدید در DNA‌ شد که برخی به صورت هاپلوتیپ‌های ویژه همراه با ۸۴% از موارد جهش است

دلایل بروز بالای CF در کودکان با منشأ اروپای غربی

1. لوکوس‌های چندگانه CF
2. میزان بالای جهش
3. انحراف میوزی
4. برتری هتروزیگوتی (محتمل‌ترین) : برتری هتروزیگوتی توسط مقاومت افزایش یافته هتروزیگوت به باکتری‌های افزایش دهنده ترشح کلرید که محرک اسهال‌اند، میانجی می‌شود.

پروتیئن CFTR

• محتوی ۱۴۸۰ اسیدآمینه با وزن مولکولی KDa 168 است و به عنوان کانال کلرید عمل می‌کند (شکل).
• متشکل از:
• دو قلمرو ترانس ممبران (TM)
• دو پیچ متصل شونده به نوکلئوتید (NBF) که به ATP متصل می‌شود.
• یک قلمرو تنظیمی (R) که توسط پروتئین کیناز-A فسفریله می‌شود.
• انواع جهش‌ها در میان CFTR

• دگرمعنی، تغییر چهارچوب، جایگاه پیرایش، بی معنی، حذف:

• جهش ∆ F508 نخستین جهش شناسایی شده با حذف ۳نوکلئوتیدی در کدون ۵۰۸ ام مربوط به اسید آمینه فنیل آلانین بود. این جهش مسئول ۷۰٪ همه جهش‌ها با بالاترین بروز (۸۸٪) در دانمارک است.
• جهش G542X مسئول ۱۲% همه جهش‌های CF در جمعیت یهودی اشکنازی است.
• جهش G551D مسئول ۳% همه جهش‌های CF در جمعیت قفقازی امریکای شمالی است.

اثرات جهش‌های CFTR بر عملکرد فراوده های پروتئینی

1. کاهش نسبی یا کامل در سنتز مانند G542X و IVS8 –۶(۵T)
2. جلوگیری از رسیدن به غشای اپی­تلیال مانند ∆F508
3. ایجاد اشتباه در عمکرد صحیح هنگام رسیدن به مکان نهایی مانند G551D  و R117H

نتیجه  تمامی این جهش­ها کاهش فعالیت عملکردی طبیعی پروتئین CFTR  است.

مقدار واحدهای  poly T (پلی تیمیدین) روی اثر جهش R117H تأثیر می‌گذارد.

پیچیدگی واکنش بین آلل CFTR با در نظر گرفتن واریانت IVS8-6 مشخص می‌شود IVS8-6  محتوی ناحیه Poly T در اینترون ۸ است که با تأثیر بر کارایی پیرایش اگزون ۹ موجب کاهش سنتز پروتئین طبیعی می‌گردد. واریانت‌های   Poly T IVS8-6:

1. آلل ۵T: کاهش تعداد رونوشت‌‌های محتوی اگزون ۹

• فراوانی جمعیتی ۵٪ و فراوانی در بیماران ۵۰٪-۴۰٪ است.
• فراوانی در بیماران با گشادی پراکنده نایژکها۳۰٪ است.
• بر R117H با تعداد پس ماندهای تیمیدین تأثیر می گذارد.
  2. آلل ۹T : فعالیت طبیعی
  3. آلل ۷T

تشخیص CF:

• شناسایی حاملان: ۹۰٪ موارد با استفاده از کیت‌های تجاری PCR چند گانه(Multiplex) مشخص می‌شود که خطر حامل بودن در فرد سالم از ۱ در ۲۵ به کمتر از ۱ در ۲۰۰ کاهش می‌یابد.
• تشخیص قبل از تولد :
• آنالیز مستقیم جهش DNA از پرزهای کوریونی
• بررسی پیوستگی با مارکرهای درون ژنی چند شکل، حتی در عدم شناسایی یک یا هر دو جهش والدین در کودک مبتلا.

 درمان CF

مؤثرترین راه، ژن درمانی است ← سطح عملکرد پروتئین برای ایجاد یک پاسخ بالینی، به میزان ۱۰-۵٪ کافی است.

دلایل کارایی پایین ژن درمانی :

• کافی نبودن دامنه و دوره بیان ژن به دلیل Turn overسریع سلولهای اپی­تلیال ریه.
• کارایی ضعیف ناقل
• واکنش‌های التهابی

شیوه­های انتقال DNA به سلولهای ریه و معایب آن­ها:

1. آدنوویروس : کارایی ضعیف و ایجاد پاسخ التهابی
2. تحویل DNA برهنه : از کفایت لازم برخوردار نیست
3. ناقلان لیپوزومی محتوی cDNA: به پاسخ التهابی منجر می‌شوند
4. هم یوغ کننده‌های مولکولی یا سیستم تحویل دهنده مبتنی بر پلیمر : برای ترانسفکت سلولهایی که در حال تقسیم نیستند مناسب است.

آریتمی های ارثی قلبی و کاردیومیوپاتی

در حدود ۴٪ مرگ قلبی ناگهانی در گروه سنی ۶۴-۱۶ بدون علت شناخته شده است  سندرم مرگ ناگهانی بالغین^[۱] ( سندرم مرگ آریتمی ناگهانی)

این سندرم شامل :

• آریتمی‌های ارثی:

– سندرم QT طولانی (LQTS)

-سندرم بروگادا (Brugada)

– کاردیومیوپاتی آریتمی زا یا تقویت کننده آریتمی بطن راست (ARVC)

LQTS و سندورم بروگادا کانالو پاتی‌های یونی هستند.

در ARVC با کاردیومیوپاتی‌های ارثی هم پوشانی وجود دارد.

• کاردیومیوپاتی‌های ارثی:
• کاردیومیوپاتی اتساع یافته
• کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک

سندرم QT طولانی ( LQTS)

نام دیگر آن سندرم Romano – Ward است.

• اکثر مبتلایان ، مردان جوانی هستند که مرگ در آنها به هنگام خواب یا زمان غیر فعال بودن رخ می‌دهد.
• یافته‌های الکتروکاردیوگرام 🙁 ECG )
• وقفه QT خارج از حدود طبیعی و طولانی باقی ماندن آن تا زمانی که افزایش بازده قلبی وجود دارد.
• در ۳۰٪ موارد LQTS و نسبت بالاتری در سندرم بروگادا، ECG طبیعی است.۹۰٪ موارد تا سن ۲۰ سالگی و ۵۰٪ موارد در سنین ۱۰ سالگی رخ می‌دهد.

ژنتیک LQTS

الگوی وراثت: اتوزومی غالب

شکل نادری از آن به نام سندرم Jervell and lange – Nielsen با ناشنوایی حسی – عصبی همراه است و وراثت اتوزومی مغلوب دارد.

اطلاعات مربوط به ژنتیک سندرم QT  طولانی در جدول مشاهده می­شود.

درمان:

به کار بردن مسدود کننده‌های β بویژه در LQT1 (مسدود کننده‌های β در LQT3 می‌تواند مضر باشد.)

سندرم بروگادا

علایم شامل استعداد به تاکی­کاردی بطنی (VT) خودبخودی یا بدون علت شناخته شده، ناهنجاری ارتفاع موج ST در اشتقاق‌های راست سینه و همراه با انسداد شاخه الیاف راست ناقص است.

اعضای خانواده در معرض خطر با ECG طبیعی با مصرف کردن مسدود­کننده‌های کانال سدیم مانند flecainide  آشکار می‌شوند.

در آسیای جنوبی با نسبت بیشتری در مردان (با نسبت ۸ به ۱) رایج است.

در برخی خانواده‌ها به همراه LQT3 رخ می‌دهد.

ژنتیک سندرم بروگادا

الگوی وراثت: اتوزومی غالب

موارد مربوط به ژنتیک این سندرم در جدول -مشاهده می­شود.

جدول ژنتیک سندرم بروگادا
آریتمی	لوکوس	ژن	آغازگرها	سن بروز
Brugada syndrome	۳p21	SCN5A		بزرگسالی (۴۰ سالگی)

 

درمان :

دفیبریلاتور(Defibrillator) قابل کشت (دستگاه الکتریکی مورد استفاده جهت خنثی سازی فیبریلاسیون دهلیزی یا بطنی با اعمال یک جریان الکتریکی خفیف به قلب)

کاردیومیوپاتی آریتمی زا یا تقویت کننده آریتمی بطن راست (ARVC)

علایم شامل آتروفی موضعی یا پراکنده و تراوش چربی میوکاردیوم بطن راست، VT و مرگ ناگهانی قلبی در جوانان بویژه ورزشکاران با قلب ظاهراً سالم است.

یافته‌‌های ECG : وارونگی موج T راست قلبی و طولانی شدن مجموعه QRS

ژنتیک ARVC

الگوی وراثت: اتوزومی غالب (Naxos disease وراثت اتوزومی مغلوب دارد)

CPVT در واقع تاکی­کاردی کاتکول آمینرژیک بطنی (آزادکننده کاکتول­آمین) چند شکلی است که به Coumel’s VT معروف است.

کاردیومیوپاتی اتساع یافته

علایم شامل اتساع قلبی و کاهش عملکرد سیستولی است.

فراوانی: در موارد ناشناخته، ۴۰- ۳۵ در ۱۰۰۰۰۰ است و موارد خویشاوندی ۲۵٪ را شامل می‌شود.

سن بروز: از دوران کودکی تا دوران بلوغ

عامل‌های دخیل: میوکاردیت، بیماری شریان کرونری، بیماری‌های سیستمیک و متابولیک، سموم

ژنتیک کاردیومیوپاتی اتساع یافته

الگوی وراثت : اتوزومی غالب

لوکوس کروموزوم: حداقل ۱۰ جایگاه متفاوت شناسایی شده است.

ژن دخیل: LMNA  رمز کننده لامین A/C

این بیماری مثالی از چند اثری (pleiotropy) در نتیجه جهش‌های مختلف در یک ژن است که به سندرم‌های مختلفی منجر می­گردد.

کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک

این گروه شامل هیپرتروفی دیواره‌ای نامتقارن، اِستِنوز هیپرتروفیک تحت آئورتیک و هیپرتروفی بطنی می‌باشد.

• مرگ ناگهانی بویژه در ورزشکاران جوان رخ می‌دهد.

ژنتیک کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک

• الگوی وراثت : اتوزومی غالب
• لوکوس کروموزوم: حداقل ۹ جایگاه متفاوت شناسایی شده است.
• ژنهای دخیل:

• ژن رمزکننده زنجیره سنگین β میوزین قلبی (MYH7) برروی ۱۴q )رایج­ترین)
• ژن رمز کننده ایزوفرمT تروپونین قلبی ( (TNNT2بر روی  ۱q32 ← در عضله اسکلتی بیان نمی‌شود اما اگردچار جهش شود، منجر به هیپرتروفی خفیف و گاهی تحت بالینی (فاقد تظاهرات بالینی) می‌گردد و میزان بروز مرگ ناگهانی در آن بالاست.

آتروفی عضلاتی نخاعی (SMA; Spinal Muscular Atrophy)

یکی از رایج ترین علل مرگ ومیر دوران کودکی است.

علایم شامل تخریب سلول­های شاخ جلویی طناب نخاعی است که به ضعف پیش رونده عضلانی و نهایتا مرگ منجر می‌گردد.

بروز ۱ در ۱۰۰۰۰ و فراوانی حاملان ۱ در ۵۰ است.

اشکال رایج  شامل ۳ مورد است:

SMA I ( رایج ترین و شدید ترین شکل)

SMA II

SMA III

SMA I  ( بیماری وردنیگ – هافمن، Werdnig – Hoffmann)

سن بروز: هنگام تولد یا ۶ ماه اول زندگی

علایم شامل هیپوتونی شدید و فقدان حرکت خودبخودی یا غیر اختیاری، هوش طبیعی، اختلال در عملکرد بلع و تنفس در نتیجه ضعف عضلانی شدید است.

حرکات درونی رحمی جنین در شدت و تعداد کاهش می‌یابد و مرگ در ۲ سال اول زندگی رخ می‌دهد.

تشخیص: الکترومیوگرافی

SMA II

سن بروز: بین ۶ تا ۱۸ ماهگی

علایم شامل ضعف عضلانی و هیپوتونی، توانایی نشستن بدون کمک ولی در جابجا شدن نیازمند کمک هستند.

شدت و پیشرفت، آهسته تر از SMA I بوده و تا اوایل بلوغ زنده می‌مانند.

SMA III (بیماری کوگلبرگ – ولاندر، Kugelberg – Welander)

سن بروز : پس از ۱۸ ماهگی

علایم شامل پیشرفت آهسته ضعف عضلانی  و نیاز به صندلی چرخدار در اوایل بلوغ است.

بقای طولانی مدت در نتیجه با عفونت مکرر تنفسی و اسکولیوز به مخاطره می‌افتد.

ژنتیک SMA

• الگوی وراثت: اتوزومی مغلوب

SMA I درجه بالایی از تطابق خانوادگی ( (Intrafamilial Concordance نشان می‌دهد یعنی خواهر و برادرهای مبتلا علایم یکسانی نشان می‌دهند. ولی درSMA II  و SMA III تنوع علایم بالینی در یک خانواده مشاهده می­شود. ناهماهنگی درون خویشاوندی در خواهر- برادرها، نقش ژن­های تعدیل­کننده را در بروز بیماری نشان می­دهد.

• لوکوس کروموزوم: ۵q13، ناحیه kb 1000 متشکل از مضاعف شدگی وارونه  kb500 (شکل)

این ناحیه واجد درجه بالایی از ناپایداری، چندین مضاعف شدگی (مضاعف شدگی وارونه در ژن SMN و NAIP که در SMA کودکی حذف می‌شوند) و تعداد زیادی از ژنهای کاذب است.

 

ژنهای دخیل :

SMN  (بقای نورون حرکتی): در ۹۵٪ همه بیماران SMA کودکی، حذف هوموزیگوس اگزون­های  ۷ و ۸ در نسخه تلومری (SMN^T) دیده می‌‌شود.

جهش­های نقطه­ای در SMN ^T در ۱ تا ۲٪ بیماران فاقد حذف دیده شده است.

NAIP (پروتئین نورونی مهاری – آپوپتوزیس)‌: در ۴۵٪ افراد مبتلا به SMA I و۲۰٪ مبتلایان به SMA II و  SMA IIIحذف دیده می‌شود.

تعداد نسخه‌های SMN 2 به صورت تکرارهای پشت سرهم بین ۰ تا ۵ نسخه متغیر است که برای جبران حذف SMN کافی نیست ولی افزایش نسخه‌ها منجر به فنوتیپ‌های خفیف‌تر می‌شود. با شمارش تعداد نسخه­های ژن SMN1 حاوی اگزون ۷، ناقلین را تعیین می­کنند.

گزینش درمانی

بیان بیش از حد نسخه سانترومری SMN با تنظیم افزایشی (که در حال حاضر قابل انجام نیست)

 

[۱] Sudden  Adult Death Syndrome ( SADS )

 

 

مطالب مرتبط:

تدریس ژنتیک پزشکی

مقالات و مطالب مرتبط با ژنتیک پزشکی

کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی در یک نگاه، تعریف، رشته های مجاز، دروس و ضرایب، منابع، زمان آزمون ۹۷-۹۶

منابع مطالعاتی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی

کلاس های آمادگی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی

در پایان به دانشجویانی که تمایل دارند از مباحثی که از ژنتیک پزشکی ایمری در کانال ژنتیک پزشکی متعلق به همین سایت تدریس می شود استفاده کنند پیشنهاد می گردد از طریق این لینک به کانال ژنتیک پزشکی بپیوندند.