تدریس ژنتیک : تدریس فصل چهاردهم (سرطان) ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه پنجم
شناسایی انکوژنها به سه روش انجام می شود
- شناسایی انکوژنها در نقاط شکست جابجایی کروموزومها
- تکثیر (Amplification) یا تقویت انکوژنها
- شناسایی انکوژنها با مطالعات ترانسفکشن
شناسایی انکوژنها در نقاط شکست جابجایی کروموزومها
- در سلولهای بدخیم، ناهنجاری های کروموزومی (بویژه در انواع معینی از کروموزوم ها بیشتر) رایجاند.
- تغییر ساختاری کروموزومی (اغلب جابجایی)، به نوآرایی در درون یا در همسایگی پروتوانکوژنها منجر میشود.
اثرات جابجاییهای کروموزومی:
- ایجاد ژنهای کایمرای جدید با عملکرد بیوشیمیایی تغییر یافته مانند وضعیت پیش آمده در لوسمی میلوئید مزمن (CML=chronic myeloid leukemia)
۲- تعدیل سطح فعالیت پروتوانکوژن مانند لنفوم بورکیت (Burkitt lymphoma)
لوسمی میلوئید مزمن
در ۹۰% افراد مبتلا، کروموزوم غیر طبیعی فیلادلفیا (ph) در خون یا سلولهای مغز استخوان وجود دارد.
کروموزوم ph، در نتیجه جابجایی q9 واجد انکوژن سلولی (Abelson)ABL به کروموزوم ۲۲ در ناحیه ای به نام خوشه نقطه شکست (BCR) بوجود میآید: (۹;۲۲)(q34;q11). در نتیجه جابجایی دو طرفه، رونوشت کایمریک از ژنهای C-ABL (70% رمزکننده پروتئین ABL در پایانه کربوکسیل) و BCR(رمزکننده پروتئین BCR در پایانه امینو) بوجود میآید که با فعالیت تراریختی وابسته است (فعالیت مداوم تیروزین کینازی) در ۲۵ – ۱۵% لوسمی ها، لنفومها و سارکومها این مکانیسم دیده میشود. اما در تنها ۱% یا کمتر از تومورهای اپی تلیال سفت گزارش شده است. هم جوشی از طریق جابجایی، وارونگی و گاهی حذف شدگی در توالی های جدا کننده دو ژن به وجود می آید.
لنفوم بورکیت
- شکلی غیر عادی از نئوپلازی در ناحیه فک در کودکان افریقایی است.
- در ۹۰% مبتلایان، جابجایی c-MYC از q8 به لوکوس زنجیره سنگین Ig (μmyc-IgC) درکروموزم ۱۴ (t(8;14)(q24;q32)) و با فراوانی پائینتر به لوکوسهای زنجیره سبک کاپا در کروموزوم ۲ (t(2;8)(p12;q24)) و لامبدا در کروموزوم ۲۲ (t(8;22)(q24;q11)) صورت میگیرد.
- MYC، تحت تأثیر توالیهای تنظیمی ژنهای Ig، به میزان ۱۰ برابر یا بیشتر بیان میشود.
تکثیر یا تقویت انکوژنها
- این مکانیسم به هنگام مواجه شدن سلولهای سرطانی با تنش محیطی نظیر مواجهه با داروها، دارای ارزش بقاست.
- تعداد نسخههای انکوژن نرمال به لحاظ ساختاری در هر سلول را چندین تا چند صد برابر افزایش میدهد.
- در پستانداران، توالی تکثیرشده DNA با حضور اجسام کروماتینی کوچک دوتایی (Double – minute) مجزا از کروموزومها یا نواحی یکنواخت رنگ گرفته (HSRs) بهصورت الحاقهای درون کروموزومهای نرمال قابل تشخیص است.
- در ۱۰٪ تومورها و اغلب در مرحله پیشرفته رایج است.
- یک ویژگی در تومورهای معین به حساب می آید و به فراوانی در ژنهای خانواده MYC دیده میشود.
انواعی از سرطانها که درآنها یک انکوژن تکثیر مییابد. | |
نوع سرطان | ژن تکثیر یافته |
لوسمی | دیهیدروفولات ردوکتاز (در برابر داروی متوتروکسات) |
نوروبلاستوم | N-MYC |
کارسینومای سلول کوچک انسانی ریه | C-MYC، N-MYC و L-MYC |
کارسینومای سینه | c-ERB-B2، c-MYC و سیکلین D |
سرطان معده | HST |
ملانومای بدخیم | INT-2 |
نکته: INT-2 و HST هر دو با فاکتور رشد فیبروبلاست همولوژی دارند.
روشهای مطالعه تکثیر یک انکوژن خاص در سلولهای تومور
۱- هیبریدیزاسیون در محل فلورسنس (FISH)
۲- لکهگذاری با آنتیبادی مناسب (Immunoblot)
۳- هیبریدیزاسیون مقایسهای ژنومی (CGH)
۴- آنالیز شدت علائم روی یک تراشه SNP
مکانیسم های فعالسازی انکوژن ها
مکانیسم های فعالسازی انکوژن ها و توورهایی که در نتیجه این مکانیسم ها بروز می کنند در جدول. مشاهده می شود.
مکانیسمهای فعالسازی انکوژنهای مختلف | ||
مکانیسم فعالسازی | انکوژن | تومور |
تکثیر | ERBB2(HER2) | سینه، تخمدان، معده، ریه،سرطان کولون |
N-MYC | نوروبلاستوم | |
Mdm2 | انواعی از سارکوم ها | |
جهش نقطهای | HRAS | مثانه، ریه، سرطان کولون،ملانوم |
KIT | تومورهای استرومایی معده ای – رودهای ماستوسیتوز | |
نوآرایی کروموزومی یک ژن کایمریک جدید بهوجود میآورد. | BCR-ABL1 | لوسمی میلوئید مزمن |
جابهجایی به ناحیهای از کروماتین فعال به لحاظ رونویسی | MYC | لنفوم بورکیت (t(8;14)) |
فعالسازی از طریق جهش نقطهای و توانایی ایجاد تومور در پروتوانکوژنها
RAS:
- سه ژن خانوادهRAS – HRAS، KRAS و NRAS – از طریق رسپتورهای تیروزین کینازی سطح سلول، سیگنالینگ را واسطهگری میکند. اتصال لیگاند به رسپتور، اتصال GTP را به پروتئین Ras راهاندازی میکند.
- Ras با فعالیت GTP آزی خود به سرعت با تبدیل Ras – GTP به Ras – GDP غیرفعال، سیگنال را خاموش میکند.
- جهشهای نقطهای در ژنهای Ras در برخی سلولهای تومور منجر به کاهش فعالیت GTP آزی پروتئین Ras شده و درنتیجه باعث یک پاسخ سلولی بیش از حد به سیگنال آمده از رسپتور می¬شود.
- در ۵۰٪ از سرطان کولورکتال، ۹۵٪ از سرطانهای پانکراس و درصدی از سرطانهای تیروئید و ریه دیده میشود.
- در سرطانهای کولون، ریه، سینه و مثانه، این ژنها در اثر جهشهای نقطهای جایگزینهایی را برای آمینواسیدهای ۱۲، ۱۳ و ۶۱ رمزدهی میکنند.
- جهش در خانواده RAS، مسیرکلیدی (RAS-MAPK) در نوروبلاستوم تیپ ۱ و سندرمهای Nonan / cardio –facial –cutaneous -/ Costello است .
BRAF:
- این انکوژن با انتقال سیگنال از پروتئینهای Ras به ERK کیناز رونویسی ژن را تحریک میکند.
- جهشV599E 80% کل جهشهای BRAF را در ملانوم بدخیم توجیه میکند. (یادآوری: BRAF گاهی توسط ادغام ژنی نیز فعال میشود.)
(تدریس ژنتیک)
مطالب مرتبط:
کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی در یک نگاه، تعریف، رشته های مجاز، دروس و ضرایب، منابع، زمان آزمون ۹۷-۹۶
منابع مطالعاتی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی
کلاس های آمادگی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی
در پایان به دانشجویانی که تمایل دارند از مباحثی که از ژنتیک پزشکی ایمری در کانال ژنتیک پزشکی متعلق به همین سایت تدریس می شود استفاده کنند پیشنهاد می گردد از طریق این لینک به کانال ژنتیک پزشکی بپیوندند.
2 دیدگاه. ارسال دیدگاه جدید
اقا لینک مطلبو من پیدا نکردم.میشه راهنماییم کنید؟
سلام وقت بخیر
متوجه منظورتون نشدم . لینک کدوم مطلب رو میخواید؟