تدریس ژنتیک پزشکی: ایمونوژنتیک سیستم کمپلمان ها (جلسه اول)

کمپلمان

ایمنی ذاتی

نخستین نوع ساده دفاع، سد مکانیکی است:

  • پوست: به عنوان یک سد نفوذ ناپذیر
  • PH اسیدی عرق: مهار کننده رشد باکتری
  • موکوس در مجاری گوارشی و تنفسی
  • حرکات مژکی: حفاظت بیشتر مجاری تنفسی
  • لیزوزیم موجود در اشک: عامل باکتری­کش

 در صورت عبور عامل عفونی از این سدها عامل­های بیگانه خوار و باکتری­کش شروع به عمل می­کنند.

ایمنی ذاتی هومورال

فاکتورهای محلول در ایمنی ذاتی (پروتئین های فاز حاد) و نقش آنها:

  •  پروتئین واکنشگر C و پروتئین متصل شونده به مانوز: تسهیل اتصال C3b به سطح میکرواورگانیسم­ها و آماده سازی آنها برای اپسونیزاسیون
  •  جزء سرمی آمیلوئیدP: اتصال آنزیم­های لیزوزومی به بافت پیوندی
  • اینترفرون­های α و β (INFα و INFβ): فعال سازی NKC و بیش بیان MHC I، تداخل با همانند سازی ویروس از طریق کاهش پایداری mRNA و مداخله در ترجمه. INF ها توسط سلولهای آلوده به ویروس سنتز و ترشح می­شوند.
  •  کمپلمان:

سیستم کمپلمان شامل تعداد ۲۰یا بیشتر مولکول پروتئینی است که در خون و مایع خارج سلول گردش می­کنند. این پروتئین­ها بیشتر توسط کبد ساخته می­شوند. البته مونوسیت­های خون، ماکروفاژهای بافت و سلولهای اپی­تلیال دستگاه­های معده­ای –روده­ای و ادراری- تناسلی نیز مقدار قابل توجهی از این مولکول­ها را تولید می­کنند.

عملکرد کمپلمان

تحقیقات در مورد کمپلمان منجر به شناسایی شمار بیشتری از پروتئین های محلول و متصل به غشأ گردید. فعالیت زیستی این سیستم بر روی سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی تأثیر گذاشته و فعالیتی فراتر از لیز باکتری یا گلبول های قرمز با واسطۀ آنتی بادی دارد. شباهت ساختاری پروتئین های درگیر در مسیرهای کمپلمان، منشأ این سیستم را به ارگانیسم های بی مهره نسبت می دهد. ارگانیسم های چند سلولی اولیه فاقد اجزای سیستم اکتسابی و حاوی پروتئین های مرتبط با سیستم کمپلمان می باشند. در مقایسه، واکنش پذیرنده های سلولی با پروتئین های کمپلمان ، می تواند منجربه فعال شدن سلول های B شود که نقش این سیستم را در سیستم پیشرفته ایمنی اکتسابی آشکار میکند. بنابراین ما در گونه های مهره داران، سیستمی داریم که ایمنی ذاتی و اکتسابی را گسترش داده و از طرق مختلف با یکدیگر همکاری می کنند.

بعد از فعال شدن اولیه ،اجزای مختلف کمپلمان، در یک آبشار کاملاً تنظیم شده برای انجام عملکردهای اساسی با یکدیگر واکنش می دهند (شکل زیر). این عملکرد شامل موارد زیر می باشد:

  • لیز سلول ها، باکتری ها و ویرو سها
  • اپسونیزاسیون، که فاگوستیوز آنتی ژ نهای ذره ای را افزایش می دهد.
  • اتصال به پذیرنده های اختصاصی اجزای کمپلمان بر روی سلول های سیستم ایمنی که موجب راه اندازی عملکرد های اخصاصی سلول ،التهاب و ترشح مولکول های تنظیمی ایمنی می شود.

پاکسازی ایمنی، که مجموعه های ایمنی را از گردش خون جمع آوری کرده و آنها را به کبد و طحال می سپارند.

سیستم کمپلمان

شکل: فعالیت چندگانه سیستم کمپلمان. پروتئین های سرمی کمپلمان و پذیرنده های متصل به غشای کمپلمان دارای چندین فعالیت ایمنی می باشند.

اجزای کمپلمان طبق ترتیب کشف آنها شماره گذاری می­شوند ولی ترتیب واکنش آنها عبارت است از C1، C4، C2، C3، C5، C6، C7، C8 و C9. قطعه بزرگتر حاصل از برش آنها “b” و قطعه کوچک “a”  نامیده می­شود.

محل سنتز پروتئین های کمپلمان اکثرا در کبد است.

مسیر های فعال سازی کمپلمان:

۱٫مسیر اصلیclassic pathway))

۲٫مسیر فرعی(Alternative or properding)

۳٫مسیر لکتینLectin parthway))

کلیات مسیرهای فعال سازی کمپلمان:

به طور کلی هر سه  مسیر ذکر شده در نحوه ی شروع فعال شدن کمپلمان با یکدیگر اختلاف دارند اما پس از آن روند هرسه یکسان می‌شود. در فقدان پاتوژن پروتئینهای دخیل در کمپلمان به صورت غیر فعال در خون در گردشند اما در حضور پاتوژن و یا آنتی بادی متصل به پاتوژن فعال می‌شوند. اولین پروتئین‌هایی که کار شناسایی را به عهده دارند انواعی از PRR ها هستند. در مسیر کلاسیک پروتئین C1q شناساگر پاتوژن به صورت مستقیم یا آنتی‌بادی متصل به پاتوژن است و فعال سازی این مسیر را به عهده دارد. مسیر آلترناتیو توسط پاتوژن به تنهایی و مسیر لکتین توسط پروتئینهای شبه لکتین (مثل مانوز بایندینگ لکتین و فیکولین) که کربوهیدراتهای سطح پاتوژنها را شناخته و به آن وصل می شوند، فعال می گردند.

عمل پروتئولیز می تواند وسیله ای برای فعال سازی آنزیمها باشد. اکثر پروتئینهای دخیل در کمپلمان آنزیمهای پروتئاز هستند. بر اساس مسیر فعال شدن کمپلمان، بعد از فعال شدن اولین پروتئین عملیاتی سایر پروتئین های عملیاتی کمپلمان پشت سر هم به طور هماهنگ و با توالی خاصی توسط پروتئولیز و شکست مانند ابشارcascade)) فعال می شوند که به این حالت آبشار کمپلمان (complement Cascade)گفته می شود.

پروتئین های دخیل در مسیر کلاسیک شامل C1 تا C9  هستند. هر کدام از این پروتئینها وقتی می‌شکنند به دو قطعه بزرگ و کوپک تقسیم می شوند. قطعه بزرگ با پسوند b و قطعه کوچکتر با پسوند a نوشته می ‌شوند. استثنا پروتئین C2 است که C2a قطعه بزرگتر را می‌سازد. همچنین C1 که دارای سه جزء C1q، C1s و C1r است.

این سه حاصل شکست C1 نیستند بلکه پروتئینهای مختلفی هستند که در کنار هم C1 را می‌سازند.

پروتئین های دخیل در مسیر آلترناتیو شامل فاکتورهای B، D و P (پروپردین) هستند که با شکست B قطعه بزرگتر Bb نامیده می‌شود.

حاصل عملکرد همه مسیرها ۱)کشتن پاتوژن به صورت مستقیم یا ۲)تسهیل فاگوسیتوز آن و نیز ۳)تحریک پاسخ های التهابی است که به مبارزه با پاتوژن کمک می کنند.

هر سه  مسیر در نحوه ی شروع فعال شدن کمپلمان با یکدیگر اختلاف دارند اما همگی مجموعه های آنزیمی تشکیل می دهند که قادر به تجزیه پروتئین C3 است. به این مجموعه ها C3 convertase می گویند که در دو مسیر کلاسیک و لکتین یکسان و در مسیر آلترناتیو از آن دو متفاوت است. C3 convertase به سطح پاتوژنها یا آنتی بادی متصل به آنتی ژن ها متصل شده و عمل شکستن C3 را انجام می‌دهد. حاصل تولید مقادیر بسیار زیاد C3a و C3b است.

C3b ملکول کارساز اصلی سیستم کمپلمان است و به سطح پاتوژنها وصل شده و به عنوان اصلی‌ترین Opsonin  عمل می‌کند. opsonization اشاره به پوشانده شدن (coating) پاتوژن توسط آنتی‌بادی و/یا پروتئینهای کمپلمان دارد. که به واسطه این پوشش عمل شناسایی پاتوژن و نابودی آن توسط سلولهای بیگانه‌خوار ( که دارای گیرنده‌های کمپلمان هستند) تسهیل می‌شود.

C3a به القای التهاب کمک می‌کند.

همچنین C3b روی سطح پاتوژن در کنار C3 convertase باعث شکل گیری C5 convertase می‌شود که منجر به شکستن C5 به C5a و C5b می‌شود.

C5a نیز مثل C3a در التهاب دخیل است.  این دو پروتئین روی رسپتورهای اندوتلیوم و ماست‌سل ها اثر می‌کنند و چنانچه قبلا توضیح داده شده است باعث فعال شدن سلولهای اندوتلیال، افزایش فاگوسیتوز ماکروفاژها، کموتاکسی و سایر روندهای التهاب و نیز تخلیه TNF-α از ماست سل‌ها (که خود فعال کننده قوی عروقی است) می‌شوند.

C5b فعالیت نهایی کمپلمان که شامل سوراخ کردن و نابودی مستقیم پاتوژن است (تشکیل مجموعه حمله به غشا) را به عهده دارد که در ادامه بحث توضیح داده خواهد شد.

چنانچه ذکر شد سیستم کمپلمان در ایمنی اکتسابی هم اعمالی را ایفا می‌کند: opsonization  برداشت (فاگوسیتوز) پاتوژن‌ها را برای سلول‌های ارائه کننده آنتی‌ژن (APC) نیز تسهیل می‌کند. این سلولها دارای رسپتور برای کمپلمان هستند. به این وسیله ارائه آنتی‌ژن به لنفوسیت T افزایش می‌یابد. از طرف دیگر لنفوسیتهای B هم دارای گیرنده کمپلمان هستند و به این طریق به پاسخ آن‌ها به آنتی‌ژن‌های پوشیده با کمپلمان کمک می کند.

کمپلماندر مسیر لکتین، MBL به یک سرین پروتئاز به نام MASP متصل می­شود. پس از اتصال MBL به هدف خود (مانند مانوز در سطح باکتری)، MASP، C3 را به C3a  و C3b می­شکند. در دو میسر دیگر نیز C3  برش می­خورد.

 

خلاصه­ای از نقش افکتوری پروتئین­های اصلی کمپلمان
نوع عملکرد پروتئین کمپلمان نقش افکتوری
اپسونیزاسیون C3b  و C4b پوشاندن سطح پاتوژن­ها و افزایش فاگوسیتوز آنها از طریق اتصال اجزای کمپلمان به گیرنده خود در سطح فاگوسیت­ها
التهاب C5a، C4a وC3a القای نفوذ پذیری رگ­ها و فعال نمودن فاگوسیت­ها
لیز C5b که به C6 وC7 متصل می­شود و با C8 (پروتئین دیابت نوجوانی سن بلوغ) کمپلکس C5678 تشکیل می­دهد C5678 پلیمریزاسیون C9 را کاتالیز می کند و با تشکیل کمپلکس حمله به غشا (MAC) موجب ایجاد منفذی به قطر nm 10در غشا و در نهایت لیز سلول می­شود
حذف کمپلکس­های ایمنی C3b و C4b اتصال به کمپلکس­های ایمنی و سپس گیرنده­های سطح گلبول قرمز خون، انتقال کمپلکس­ها به کبد و طحال و در نهایت تجزیه آنها

 

Complement Deficiency

کاهش فعالیت یکی از اجزای سیستم کمپلمان در هر شرایطی باعث حساسیت فرد در برابر عفونت ها می شود به برخی از این نقایص اشاره می کنیم:

۱)systemic Lupus Erythematosus (SLE): در این بیماری در اجزای C1، C2 و C4 وهمین طور CR1 نقص وجود دارد. در نتیجه این افراد قادر نیستند کمپلکس های ایمنی را از بدن دفع کنند و در معرض بیماری های خود ایمنی قرار می گیرند. همچنین ضایعاتی مانند  نفریت (التهاب کلیه )و آرتریت (التهاب مفصل) در ان ها ایجاد می شود.

۲)Leukocyte adhesion deficiency syndrome (LAD): افراد مبتلا بطور ژنتیکی نقص در CR3 دارند در نتیجه چسبندگی و مهاجرت لوکوسیت ها در ان ها مختل می شود. در نتیجه عوارضی مانند عفونتهای مکرر در انها بروز می کند.

۳)(HAE) Hereditary Angioedema: افراد مبتلا بطور ژنتیکیC1-INH وجود ندارد در نتیجه C2 وC4 به طور غیرقابل کنترل  فعال می شوند. علائم این بیماری عبارتند از: ادم موضعی در پوست و حنجره و ترشح موکوس زیاد که ناشی از اتساع عروق می باشد.

۴)proximal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): یک بیماری اکتسابی و ناشی از موتاسیون در ژن کنترل کننده ی گلیکوزیل فسفاتیدیل  اینوزیتول GPI)) می باشد. در این بیماری کمبود کلی در تولید پروتئین های خاص مثل  DAFو  MIRIوجود دارد. در نتیجه  MACزیاد تولید شده و گلبولهای قرمز لیز می شوند.

۵) Age-related macular degeneration (AMD): یک بیماری مولتی­فاکتوریال و یک علت اصلی از دست رفتن بینایی است که حدود ۵۰ میلیون نفر را در سراسر دنیا درگیر کرده است. واریانت­هایی از فاکتور تنظیمی H کمپلمان با این بیماری مرتبط هستند  که مهمترین آن واریانت Y402H است که با افزایش خطر ابتلا به این بیماری همراه است. همچنین همراهی­هایی در ژن کدکننده جزء دوم کمپلمان (C2)، فاکتور B، و جزء سوم کمپلمان (C3) نیز شناسایی شده­ اند.

مطالب مرتبط:

تدریس ژنتیک پزشکی

کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی در یک نگاه، تعریف، رشته های مجاز، دروس و ضرایب، منابع، زمان آزمون ۹۷-۹۶

منابع مطالعاتی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی

کلاس های آمادگی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی

در پایان به دانشجویانی که تمایل دارند از مباحثی که از ژنتیک پزشکی ایمری در کانال ژنتیک پزشکی متعلق به همین سایت تدریس می شود استفاده کنند پیشنهاد می گردد از طریق این لینک به کانال ژنتیک پزشکی بپیوندند.

, , ,
نوشتهٔ پیشین
راه اندازی ۱۶ دفتر بین المللی دانشگاه آزاد در خارج از کشور
نوشتهٔ بعدی
لزوم تدوین برنامه ۳ ساله پژوهشی برای اساتید علوم انسانی

پست های مرتبط

2 دیدگاه. ارسال دیدگاه جدید

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

این فیلد را پر کنید
این فیلد را پر کنید
لطفاً یک نشانی ایمیل معتبر بنویسید.
برای ادامه، شما باید با قوانین موافقت کنید

فهرست
Cresta Help Chat
Send via WhatsApp
error: Content is protected !!