ژنتیک پزشکی : تدریس فصل بیستم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه اول
- غربالگری هدفمند یا خانوادگی
- غربالگری جمعیت یا ژنتیک جامعه
* آزمونهای غربالگری از نوع تشخیصی نیستند و هدف از آنها معمولاً شناسایی افرادِ در معرض خطر است و این افراد سپس به انجام یک آزمون تشخیصی قطعی توصیه میشوند.
در مورد افراد و زوجهایی انجام میشود که به دلیل سابقه خانوادگی در معرض خطرند و شامل غربالگری:
- حاملی یا هتروزیگوت برای اختلالات اتوزومی مغلوب یا وابسته به X
- آزمون پیشنشانه ای یا پیشگوییکننده (زودرس) هتروزیگوتها برای اختلالات اتوزومی غالب واجد کاهش نفوذ پذیری میباشد.
برای جمعیت عمومی انجام میگیرد که در خطر پائینی هستند.
شامل آزمایش ژنتیکی منصفانه برای همه افراد یک جمعیت مشخص است و هدف آن :
- افزایش خود مختاری افراد با آگاه نمودن آنها در مورد خطرات ژنتیکی و حق انتخابهای تولید مثلی
- کاهش تعداد افراد مبتلا به بیماری ژنتیکی و رنج حاصل از بیماری است.
راههای تشخیص حاملان برای اختلالات اتوزومی مغلوب و وابسته به X
- تظاهرات بالینی در حاملان
- ناهنجاریهای بیوشیمیایی در حاملان
- پیوستگی بین لوکوس بیماری و مارکر پلیمورفیسم
گاهی برخی حاملان اختلالات معین، تظاهرات بالینی متوسطی از بیماری نشان میدهند.
گاهی این افراد تنها با معاینه بالینی دقیق مشخص میشوند و فاقد حداقل آشکارسازی آسیب شناختی هستند.
معایب:
- عدم وجود تظاهرات بالینی در حاملان در بیشتر اختلالات
- وجود هم پوشانی تظاهرات در حاملان با گوناگونی در جمعیت عمومی مانند
- استعداد آسیب دیدگی در حاملان هموفیلی
- بروز دیرهنگام علایم نورولوژیک در حاملان آدرنولوکودیستروفی وابسته به X (XLALD) و اشتباه گرفتن آن با وضعیتهای ناشی از پیری.
ناهنجاریهای بیوشیمیایی در حاملان
در برخی از اختلالات، ناهنجاری فراورده مستقیمی از ژن است (جدول).
معایب :
- وجود همپوشانی سطوح فعالیت آنزیم در بسیاری از خطاهای مادرزادی در حاملان با طیف طبیعی در افراد نرمال مانند DMD
- وجود ناهنجاری بیوشیمیایی در نتیجه یک فرایند ثانویه یا پائیندست که در این صورت ناهنجاری نتیجه مستقیم عملکرد فراورده ژن نیست.
- غیر فعال شدن تصادفی یک کروموزوم X در زنان (استثنا: شناسایی حاملان مؤنث برخی از سندرمهای کمبود ایمنی وابسته به X که به عنوان مطالعات غیر فعال شدن X شناخته میشود.)
پیوستگی بین لوکوس بیماری و مارکر پلی مورفیسم
مزایا :
- به شناسایی کمبود بیوشیمیایی یا مارکر پروتئینی و به بیان آن در بافتهای در دسترس نیازی نیست.
- غیر فعال شدن X در زنان در معرض خطر برشناسایی مارکر تأثیرگذار نخواهد بود.
مثال :
پیوستگی تکرار دی نوکلئوتید پلی مورفیسم CA واقع در ناحیه مجاور ′۵ چسبیده به ژن دیستروفین معروف به II Dys5′ در یک خانواده مشاهده گردید.
- نو ترکیبی: که راه حل آن شناسایی مارکرهای درون ژنی و یا مجاور (در میان گرفته، Flanking) است. البته «نقاط داغ» حتی با به کار بردن این مارکرها موجب احتمال حداقل ۱۲% برای نوترکیبی در ژن دیستروفین میگردد.
- دسترسی نمونه
- گوناگونی پلیمورفیسمی: این مشکل با فراهم شدن تجزیه و تحلیل اختصاصی جهش و دسترسی به تعداد بسیاری از انواع گوناگون واریانتهای توالی DNA مرتفع شده است. وجود تنوع را در خانوادهای که به اندازه کافی پلی مورفیسم و تنوع دارد حالت informative گویند. Informative بودن بزرگترین مشکل در بررسی بیماری های غالب است.
- ناهمگنی لوکوسی: مارکرهای پلی مورفیک در وضعیتی بسیار قابل اعتمادند که بیماری مربوطه تنها به دلیل جهش در یک ژن ایجاد شده باشد مانند بیماری کلیه پلی کیستیک نوزادان که تنها لوکوس ۶p21 واجد ژن PKHD1 (رمز کننده فیبروسیستین) در ایجاد آن تأثیر دارد.
ناهنجاریهای بالینی و بیوشیمیایی به کار رفته در شناسایی حاملان برای بیماریهای وابسته به X | |
بیماری | ناهنجاری |
بالینی | |
آلبینیسم چشمی | الگوی رنگدانهدار شدن موزائیک شبکیه |
رتینیت پیگمنتوزا | الگوی رنگدانهدار شدن موزائیک شبکیه، الکترورتینوگرام غیر طبیعی |
دیسپلازی اکتودرمال آنیدروتیک | کاهش تعداد منافذ عروق، ناهنجاریهای دندانی |
سندرم LOWE | کدورتهای عدسی |
سندرم آلپورت | وجود خون در ادرار |
بیوشیمیایی | |
هموفیلی A | کاهش سطح فاکتور VIII |
هموفیلی B | کاهش سطح فاکتور IX |
کمبود G6PD | کاهش فعالیت G6PD اریتروسیت |
سندرم لش- پنهان | کاهش فعالیت هیپوگزانتین- گوانین فسفوریبوزیل
ترانسفراز در فیبروبلاستهای پوست |
سندرم هانتر | کاهش فعالیت سولفوئیدورونات سولفاتاز در فیبروبلاستهای پوست |
راشیتیسم مقاوم به ویتامین D | کاهش سطح فسفات سرم |
دیستروفی عضلانی دوشن | افزایش سطح کراتین کیناز سرم |
دیستروفی عضلانی بکر | افزایش سطح کراتین کیناز سرم |
بیماری فابری | کاهش فعالیت آلفا گالاکتوزیداز در فولیکولهای ریشه مو |
نکته: بیماری وابسته به X فابری از جمله کاردیومیوپاتیهایی است که به راحتی توسط تستهای بیوشیمیایی شناسایی میشود و با جایگزین نمودن آنزیم قابل درمان است.