ژنتیک پزشکی : تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه چهارم

ختلالات Neurocutaneous

ژنتیک پزشکی : تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه چهارم

بیماری نوروفیبروماتوز (NF)

انواع:

• NF1 (رایج‌تر): بروز ۱ در ۳۰۰۰ تولد
• NF2 : بروز ۱ در ۳۵۰۰۰ تولد و شیوع ۱ در ۲۰۰۰۰۰

*هر دو نوع تحت عنوان سندرم‌های سرطان خویشاوندی‌اند.

NF1 با نام دیگر Von Recklinghausen

علائم شامل زخم‌های پوستی رنگدانه‌ای (لکه‌های شیرقهوه‌ای، Cafe-au-lait spots) یا  CAL spots و تکه‌های گوشتی نرم کوچک (نوروفیبروماتا)، کک­مک­های زیربغلی و کشاله‌ای، ماکروسفالی و غده‌های لیش، تأخیر توسعه‌ای و تکوینی در یک سوم موارد کودکی است.

نکته: حداقل شش لکه CAL حداقل به قط  ۵ میلیمتر برای حمایت از تشخیص در دوران کودکی به همراه ویژگی های اضافی مانند زیر بغل و / یا کک و مک در کشاله ران باید وجود داشته باشد.

نوروفیبروماتا (Neurofibromata):

• تومورهای خوش‌خیمی که در پوست ایجاد و در اواخر کودکی و دوران بلوغ ظاهر می‌شود.
• با افزایش سن تعداد آنها افزایش می‌یابد.

غده‌های لیش (Lish Nodules):

• هامارتوم‌های کوچک پیگمانته بی‌ضرر در عنبیه هستند.
• هامارتوم، ندول تومورمانند خوش‌خیم متشکل از سلول‌ها و بافت‌های بالغ موجود در قسمت مربوطه است.

نوروفیبروم­های شبکه‌ای Plexiform neurofibromas ، برخاسته از رشته‌های اصلی عصب احشایی و معمولاً مادرزادی هستند

ژنتیک NF1 :

• الگوی وراثت: اتوزومی غالب با نفوذ کامل تا سن ۵ سالگی.
• لوکوس کروموزوم: ۲ ، گستره‌ای با طول kb 350 نزدیک سانترومر
• نوع جهش: محل دقیق این لوکوس با استفاده از آنالیز پیوستگی چندنقطه‌ای تعیین می‌گردد.
• این ناحیه محتوی ۴ ژن است:
• NF1 که دارای ۵۹ اگزون و mRNA به طول ۱۱-۱۳kb است.
• سه ژن در اینترون۲۷ ژن NF1 که خلاف جهت رشته مکمل رونویسی می‌شوند.

*ژن TP⁵³ واقع بر ۱۷p در توسعه و پیشرفت تومور NF1 درگیر است.

• فرآورده ژن NF1 نوروفیبرین نام دارد و حاوی قلمرو وابسته بهGAP (GRD) است که در انتقال سیگنال از طریق کاهش فعالیت تنظیمی RAS نقش دارد. پس سرکوبگر تومور است و در رشد و تمایز سلولی ایفای نقش می‌کند.

*جهش در یک جایگاه ویرایش mRNA ← ناقص شدن پروتئین GRD ← از ‌بین رفتن عملکرد سرکوبگری‌ تومور

در تومور‌های بدخیم‌تر، میزان ویرایش بیشتر است.

• بیان بیماری بسیار متغیر است.
• بروز متغیر در اعضای خانواده دارای جهش یکسان، به دلیل تأثیرات ژن‌های تعدیل­کننده در لوکوس‌های دیگر است.
• ۵۰% موارد ناشی از جهش‌های جدید است. برخی کودکان مبتلای متولد­شده از والدین سالم نتیجه موزاییسم گنادی والدی‌ هستند.
• در ژن NF1 بیش از ۱۰۰ جهش متفاوت شامل حذف، درج، مضاعف شدگی و جایگزینی نقطه‌ای شناسایی شده است. اگر ناحیه حذف شده به قدری باشد که NF1 را در برگیرد، ابتلا شدیدتر بوده و علائمی چون نقص عضلانی، علائم شبه مارفان و تعداد زیادی نوروفیبروماتای پوستی را نشان می‌دهد.
• نرخ جهش ۱ در ۱۰۰۰۰ گامت یعنی ۱۰۰ برابر بزرگتر از میانگین میزان نرخ جهش در هر نسل در هر لوکوس انسانی است.

NF قطعه‌ای: موزاییسم سوماتیکی NF1 که با علائم محدود به بخش ویژه‌ای از بدن همراه است.

تومورهای پراکنده مرتبط با ژن NF1 

کارسینومای کولون

نوروبلاستوما

ملانومای بدخیم

*این تومورها با بیماری NF همراه نیستند.

NF2 :

علایم شامل لکه‌های شیرقهوه‌ای، نوروفیبروم و نیز بروز تومور در اوایل بلوغ که عصب هشتم مغزی را درگیر می‌کند  (نروم‌های شنوایی،  Acoustic neuromas یا شوانوماهای وستیبولار، Vestibular schwanomas)، کاتاراکت تحت بالینی(Sub-clinical) و تومورهای مغزی است.

شوانومای نخاعی و محیطی اتوزومی غالب در برخی موارد دیده می­شود که به آن شوانوماتوز گویند.

ژنتیک NF2 :

• لوکوس کروموزوم: ۲۲q
• ژن دخیل: شوانومین با گستره  kb110 و ۱۷ اگزون که فرآورده آن مِرلین نام دارد و یک پروتئین سایتواسکلتون و فرونشاننده تومور است.

درمان NF:

• در غیاب ژن‌درمانی، از دارودرمانی جهت تنظیم افزایشی فعالیت GAP نوروفیبرومین یا تنظیم کاهشی فعالیت RAS استفاده می‌شود.

تشخیص قبل از تولد و قبل از بروز علائم امکان­پذیر است.

توبروز اسکلروزیس

توبروز اسکلروزیس بیماری غالب اتوزومی و چند سیستمی مربوط به پوست، مغز، کلیه‌ها و قلب است. این بیماری با بروز ۱ در ۲۰۰۰۰ جزء رایج‌ترین سندرم‌های عصبی – پوستی است.

تظاهرات بالینی. این بیماری اغلب در اوایل کودکی با صرع مقاوم و تأخیر حسی – حرکتی ظاهر می‌شود. تشخیص توبروز اسکلروزیس به‌واسطه تغییرات تیپیک پوست انجام می‌شود: