ژنتیک پزشکی : تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه پنجم

ژنتیک پزشکی : تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری ، انواع دیستروفی های ارثی (قسمت اول)

حدود ۱۰۰ دیستروفی عضلانی وجود دارد. در شکل زیر گروه های عضلانی اصلی تحت تاثیر قرار گرفته در دیستروفی های رایج را نشان می دهد، چهار مورد از آنها مورد بحث ما خواهند بود.

 

دیستروفی عضلانی دوشن یا دیستروفی عضلانی هیپرتروفی کاذب  (DMD)

رایج‌ترین و شدیدترین شکل دیستروفی عضلانی است.

علایم شامل پیشرفت آهسته ضعف عضله که در پی آن مشکل در راه رفتن، ناتوانی در دویدن سریع و در بلند شدن از زمین به وجود می آید و هیپرتروفی کاذب است. بیمار با بالا کشیدن پاها و ران­ها (نشانه گاور، Gowers’ sign) از زمین بلند می شود. ضعف شدید عضله پروکسیمال در اعضای حرکتی پایین منجر به استفاده از صندلی چرخدار در سن ۱۱ سالگی می‌شود.

هیپرتروفی کاذب : افزایش ظاهری درعضلات پشت پا به دلیل جایگزینی فیبرهای عضلانی توسط بافت چربی وپیوندی.

بروز: ۱ در ۳۵۰۰ مرد

 سن بروز: ۵-۳ سالگی است و در ۱۸ سالگی به دلیل مشکلات مفصلی و نقص قلبی – تنفسی منجر به مرگ می‌گردد.

دیستروفی عضلانی بکر (BMD; Becker)

علایم همانند DMD ولی سیر تهاجمی در آن آهسته‌تر است.

بروز: ۱ در ۲۰۰۰۰ مرد

سن بروز: ۱۱ سالگی

نکته : BMD  وDMD مثالی از هتروژنیتی بالینی هستند.

ژنتیک BMD  وDMD

• الگوی وراثت: مغلوب وابسته به جنس
• لوکوس کروموزوم:Xq21  واجد ژن دیستروفین یا  DMDمتشکل ازMb 3/2 و رونوشت kb14 حاوی ۷۹ اگزون ، (بزرگترین ژن یافت شده در انسان) که در عضله و مغز بیان می‌شود.

کمبود هوش خفیف تا متوسط (میانگین IQ برابر ۸۳) در   پسران مبتلا دیده می‌شود.

جداسازی ژن DMD :

۱) بررسی جابجایی – X اتوزوم در زنان مبتلا و غیر فعال شدن تصادفی کروموزم X طبیعی که موجب شانس بیشتر بقا می‌شود.

۲) آنالیز پیوستگی با استفاده از مارکر‌های پلی مورفیسم DNA در مردان مبتلا

جهش‌های ژن DMD :

ریز حذف: در یک بخش یا همه ژن ، مسؤل همه جهش‌ها و ناشی از کراسینگ اور نابرابر در میوز مادری است.

نقاط داغ حذف شامل :

• ۲۰ اگزون اول
• حوالی اگزون­های ۵۳- ۴۵
• یکی از نقاط داغ در اینترون ۷ که حاوی دسته­ای از توالی­های DNA تکراری شبه ترانسپوزون است که موجب تسهیل جفت­شدگی ناجور در میوز و ایجاد فرآورده‌های حذف و مضاعف شدگی می‌شود.

در تعداد کمتری از مردان مبتلا مضاعف شدگی دیده می­شود.

اندازه حذف با شدت بیماری همبستگی ندارد.

اثرات حذف

در DMD موجب تغییر چهارچوب و تولید پروتئین غیر طبیعی می‌گردد.

در BMD چهارچوب خواندن تغییر نمی­یابد و توالی اسید­آمینه و فرآورده­های پروتئینی در پائین دست حذف طبیعی است و علایم نسبتاً خفیف است.

شناسایی حذف­ها با فن  Multiplex – PCR (تکثیر اگزونهای چندگانه در درون نقاط حذفی’۳ و’۵ به طور همزمان) انجام می­شود.

سایر جهش‌ها در یک سوم باقی مانده شامل کلیدهای رمز خاتمه، جهش­های تغییر چهارچوب، علایم تغییر پیرایش و جهش‌های پروموتر است.

جهش­های نقطه‌ای منجر به خاتمه زودرس می‌گردد.

جهش‌های نقطه‌ای در DMD از اشتباه در همانند­سازی در میوز پدری ناشی می‌شود.

شایستگی ژنتیکی به دلیل عدم تولید مثل مردان مبتلا برابر صفر است، اما میزان جهش برابر با شیوع در مردان مبتلا تقسیم بر۳ (۱ در۱۰۰۰۰) می‌باشد.

فرآورده ژن DMD

• پروتئینی KDa 427 به نام دیستروفین است.
• چسبیده به غشای عضلانی و مرتبط­کننده اکتین درون سلولی و لامینین برون سلولی است (شکل )

  

• فقدان دیستروفین موجب از بین رفتن تدریجی سلول عضلانی می­شود.
• دیستروفین از قلمرو انتهای c خود به مجموعه گلیکوپروتئینی متصل می­گردد که ناهنجاری­های این مجموعه موجب اختلالات عضلانی متفاوت از MD به شکل اتوزومی مغلوب و مادرزادی می­گردد.

روش تشخیص

سنجش دیستروفین در نمونه بیوپسی عضله ­با ایمونوفلئورسنس انجام می­شودکه در مردان مبتلا بهDMD   سطوح کمتر از ۳% مشاهده می­گردد.

و در مردان با BMD بررسی ناهنجاری­های کیفیتی  دیستروفین به جای کمیتی صورت می­گیرد.

روش شناسایی حامل

• سنجش کراتین کیناز سرم (روش قدیمی):

افزایش چشمگیر در پسران مبتلا به DMD  و افزایش در  همه حاملان

• آنالیز جهش/ حذف (مستقیم) یا مطالعات پیوستگی با مارکرهای درون ژنی پلی­مورفیک (غیرمستقیم) جهت یافتن ریز ماهواره­ها در محل حذف

توجه: درجه بالایی از نوترکیبی(۱۲%) در طول ژن DMD وجود دارد و در هنگام استفاده از پیوستگی برای ردیابی حاملین باید مراقب بود.

راهکارهای درمانی DMD  و BMD

• ژن درمانی از طریق:

الف) تزریق مستقیم به بافت عضلانی

ب) پیوند سلول­های میوبلاست و انتقال cDNA با وکتورهای رتروویروسی یا آدنوویروسی

1. این روش با مشکلاتی همراه است از قبیل:

• بزرگ بودن ژن
• تحویل ناکامی به درون عضله توسط ناقلان پلاسمیدی (با وجود اینکه می­توانند DNA های بزرگ را در خود جای دهند)

• استفاده از الیگونوکلئوتیدهای آنتی­سنس:

مکانسیم این روش القای پرش اگزونی و تبدیل حذف­های خارج چهارچوب به حذف­های در چهارچوب و در نتیجه ایجاد فنوتیپ ملایم­تر BMD است مانند تزریق سیاهرگی ۳۱- مِرفسفوروتیات اولیگونوکلئوتید بر ضد توالی تقویت کننده پیرایشی مربوط به اگزون ۱۹

• تنظیم افزایشی همولوگ دیستروفین یعنی یوتروفین(Utrophin)

یوتروفین در جنین به جای دیستروفین بیان می­شود و همولوژی بالایی با آن دارد و پس­زنی ایمنی، مشکل­آفرین نیست. موش­های ترانسژنیک فاقد دیستروفین و یوتروفین، شکل تیپیکی از دیستروفی عضلانی شبه دوشن بروز می­دهند.

در حال حاضر، هیچ درمانی برای DMD یا BMD وجود ندارد، هر چند درمان های حمایتی تهاجمی از طریق فیزیوتراپی، استفاده از استروئید و CPAP  (Continuous positive airway pressure therapy ) امید به زندگی را چند سال بهبود می بخشند. روش ژن درمانی امید دراز مدت است. آخرین تکنیک امیدوار کننده-‘gene editing’-با استفاده از روش مولکولی به نام CRISPR است که اهداف مشابهی با مکانسیم القای پرش اگزونی exon-skipping با استفاده از الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس دارد و متکی بر یک توالی RNA برای هدایت آنزیم Cas9 به جایگاه جهش در دیستروفین می باشد. Cas9 اگزون معیوب را برش می دهد و توالی DNA برای تولید یک نسخه کوتاه و کاربردی ژن تعمیر می شود. این رویکرد به منظور بهبود عملکرد در موش، توسط ناقل ویروسی که به جایگاه های متعدد عضلات موش تزریق شد، نشان داده شده است.

 

 

مطالب مرتبط:

تدریس ژنتیک پزشکی

مقالات و مطالب مرتبط با ژنتیک پزشکی

کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی در یک نگاه، تعریف، رشته های مجاز، دروس و ضرایب، منابع، زمان آزمون ۹۷-۹۶

منابع مطالعاتی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی

کلاس های آمادگی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی

در پایان به دانشجویانی که تمایل دارند از مباحثی که از ژنتیک پزشکی ایمری در کانال ژنتیک پزشکی متعلق به همین سایت تدریس می شود استفاده کنند پیشنهاد می گردد از طریق این لینک به کانال ژنتیک پزشکی بپیوندند.