ژنتیک پزشکی : تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه ششم

ژنتیک پزشکی امری - ایمری

ادامه دیستروفی های ارثی

دیستروفی های عضلانی کمربند اندامی (LGMDLimb-Girdle Muscular Dystrophies

 

این گروه گسترده از دیستروفی های عضلانی، نادرتر از همتایان dystrophinopathy خود هستند اما با تعدادی از آنها از نظر بیولوژیکی به دلیل لینک مکانیکی مشترک و تعامل پروتئین های کمپلکس سارکوگلیکان عضله (sarcoglycan)متصل به غشاء مرتبط هستند.

 

مجموعه پروتئین همراه دیستروفین (DAPC). دیستروفین در زیر لایه بازال قرار دارد و در سراسر سارکوپلاسم گسترده شده است و از طریق دمین N- ترمینال خود به پروتئین اسکلت سلولی F-اکتین و از طریق C-ترمینال خود به  DAPC متصل می شود. بنابراین با اسکلت سلولی داخلی و ماتریکس خارج سلولی ارتباط دارد. دمین میله مرکزی از بخش هایی شامل مارپیچ سه گانه، که توسط توسط چهار ناحیه لولا منقطع شده است تشکیل می شود. ناحیه C ترمینال به β-dystroglycan و همچنین syntrophins و α-dystrobrevin متصل می شود. علاوه بر این، dystrobrevin ،دیستروفین را با کمپلکس sarcoglycan-sarcospan لینک می کندکه آن هم به طور غیر مستقیم از طریق کمپلکس dystroglycan (α-dystroglycan و β-dystroglycan) به دیستروفین مرتبط است. زیرواحدهای sarcoglycan هر یک در اشکال مختلف دیستروفی عضلانی limb-girdle نقش دارند.

از نظر بالینی، الگوی ضعف و لاغری عمدتا به اندام ها محدود است به طوری که نواحی پروگزیمال با شدت بیشتری نسبت به دیستال تحت تاثیر قرار می گیرند. سن شروع، پیشرفت و تاریخچه طبیعی با توجه به  زیرگروه ژنتیکی بسیار متفاوت است.  CK سرم معمولا افزایش میابد اما نه به اندازه ای که در مردان مبتلا به DMD مشاهده می شود و بیوپسی عضله تغییرات انحطاط (degeneration) و بازسازی (regeneration) (دیستروفی) نشان می دهد.

هنگامی که یک dystrophinopathy  XL رد می شود، با انجام رنگ آمیزی ایمونوهیستوشیمی (immunostaining) یا immunblotting بر روی بافت ماهیچه برای کمک به رسیدن به تشخیص دقیق تر می توان استفاده کرد، به عنوان مثال، برای بررسی احتمال وجود sarcoglycanopathy، calpainopathy، dysferlinopathy و یا حتی dystroglycanopathy (نقایص گلیکوزیلاسیون O-linked). در این حالت رنگ آمیزی یک ناهنجاری پروتئین خاص را نشان می دهد و مطالعات جهش ژن مربوطه انجام می شود.

LGMD نوع ۱ توارث AD دارد، در حالی که LGMD2 فرم AR است. در حالت دوم جزء sarcoglycanopathies بوده و درگیری کالپین (calpain) و دیسفرلین (dysferlin) وجود دارد و گاهی اوقات علائم قلبی وجود دارد. دیستروگلیکانوپاتی ها (dystroglycanopathies)  از دیستروفی عضلانی مادرزادی را پویشش می دهند، به عنوان مثال، ژن های FKRP، FKTN، POMT1 و POMT2. جزء این دسته هستند.

LGMD1 نقص های caveolin (LGMD1C؛ ژن CAV3) که بیماری عضله موج دار (rippling muscle disease) نیز خوانده می شود و desmin (LGMD1D؛ ژن DES) را در بر می گیرد می تواند علائمی مانند مشکلات هدایت قلبی و یک فرم از کاردیومیوپاتی اتساع یافته را بروز دهد. LGMD1B وضعیتی است که به علت جهش در LMNA تعریف می شود و در آن نقص هدایت قلبی وجود دارد و حائز اهمیت است.

ژن LMNA تنوع بسیار زیاد فنوتیپی ایجاد می کند اما در این زمینه با انواع اتوزومال دیستروفی عضلانی دریفوس- امری (EDMD) مترادف است. هر دو غالب اند و به ندرت اشکال مغلوب نیز دارند.

EDMD وابسته به X مغلوب درخور ذکر است که در اینجا مطرج شود، نه تنها به دلیل آن یک تشخیص افتراقی مهم گروه LGMD است بلکه به این دلیل که از پیشگامان کار در زمینه ژنتیک است. ضعف عضلانی و لاغری پیشرونده در  ابتدا در یک توزیع humero-peroneal دیده می شود، سپس به عضلات کمربند کتف و لگن گسترش می یابد. این بیماری با شروع انقباض مفاصل آرنج و تاندون آشیل در دوران کودکی و درگیری قلبی از جمله آریتمی و بعدها نارسایی احتقانی قلب (congestive heart failure) همراه است.

ژن EMD کد کننده پروتئین emerin است که در غشای داخلی هسته قرار دارد و به عنوان لنگرگاه غشاء به اسکلت سلولی عمل می کند.

دیستروفی عضلانی Facioscapulohumeral (FSHD)

FSHD به میزان ۱۰ مورد در ۱۰۰۰۰۰ نفر جمعیت رخ می دهد. توارث AD دارد. نام آن کمک کننده و ضعف عضلانی مربوط به صورت، عضلات کتف و بازو می باشد. علاوه بر این، پرونئال و عضلات کمربند ران پا نیز درگیر هستند. بسیار متغیر است اما معمولا در دوران نوجوانی بروز می یابد و پیشرونده است، حدود ۲۰ درصد از افراد مبتلا به نیاز به صندلی چرخدار در اواسط زندگی دارند.

Winging اسکاپولا (اسکاپولای بال پرنده ای) مشهود است و ضعف صورت را می توان با پرسیدن از بیمار در موارد تلاش برای لبخند، سوت، اخم لب ها و ادا و اصول تشخیص داد که همه موارد دارای محدودیت خواهند بود. ضعف پلک وجود دارد و برخی از افراد مبتلا به خواب با چشم باز اشاره می کنند. تقریبا نیمی از بیماران اختلال عروق محیطی شبکیه (peripheral retinal vasculopathy) دارند، هر چند که دید را متاثر نمی کند، و حداقل نیمی از بیماران ناشنوایی شنوایی حسی عصبی تن بالا  (high tone sensorineural hearing loss.) دارند.

ژنتیک FSHD جالب توجه است و به دو نوع شناخته شده است. ناحیه سلب تلومری کروموزوم ۴q35 حاوی یک تکرار میکروستلایت به نام D4Z4 است، که در آن یک ژن هومئوباکس مضاعف (double homeobox) به نام DUX4 قرار دارد. هر دو تیپ FSHD1 و FSHD2 نتیجه بیان نامناسب DUX4 هستند. آلل های نرمال D4Z4 دارای بین ۱۱ و ۱۰۰ تکرار هستند و هر کدام اندازه ای حدود ۳٫۳kb دارند، اما در FSHD1، انقباض (contraction) D4Z4 رخ می دهد به طوری که  تعداد تکرار به بین یک و ۱۰ واحد کاهش می یابد. این انقباض منجر به relaxation و باز کردن ساختار کروماتین می گردد و در پروموتر DUX4 باعث از بین رفتن سرکوب بیان (derepression) DUX4. می شود. (باعث افزایش بیان می شود). FSHD1 زیر توارث AD دارد که علت آن تغییرات هتروزیگوت در ۴q35 است و علت حدود ۹۵ درصد از موارد FSHD می باشد. با این حال، ژنتیک این بیماری به دو دلیل پیچیدگی بیشتری دارد: ۱) انقباض D4Z4 تنها در حضور برخی از هاپلوتایپ های خاص بیماری زا است. ۲) یک توالی تکرار تقریبا یکسان با D4Z4 در ۱۰q26 وجود دارد (به آسانی توسط تست های مولکولی استاندارد قابل تشخیص است) اما ژن مشابه DUX4 در این مکان به یک محصول با ثبات رونویسی نمی شود.

در FSHD2 نیز  relaxation کروماتین در لوکوس D4Z4 رخ می دهد اما به دلیل انقباض واحدها (Units) نیست. در عوض، این اتفاق به علت از دست دادن متیلاسیون CpG در اثر جهش هتروزیگوت در ژن SMCHD1 (در کروموزوم ۱۸p11) رخ می دهد، هر چند باز هم نیازمند وجود هاپلوتیپ  ناحیه۴q35 می باشد. بنابراین FSHD2 یک نمونه از توارث digenic است.

 

مطالب مرتبط:

تدریس ژنتیک پزشکی

مقالات و مطالب مرتبط با ژنتیک پزشکی

کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی در یک نگاه، تعریف، رشته های مجاز، دروس و ضرایب، منابع، زمان آزمون ۹۷-۹۶

منابع مطالعاتی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی

کلاس های آمادگی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی

در پایان به دانشجویانی که تمایل دارند از مباحثی که از ژنتیک پزشکی ایمری در کانال ژنتیک پزشکی متعلق به همین سایت تدریس می شود استفاده کنند پیشنهاد می گردد از طریق این لینک به کانال ژنتیک پزشکی بپیوندند.

, , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
نوشتهٔ پیشین
ژنتیک پزشکی : تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه پنجم
نوشتهٔ بعدی
ژنتیک پزشکی : تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه هفتم – هموفیلی ها

پست های مرتبط

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

این فیلد را پر کنید
این فیلد را پر کنید
لطفاً یک نشانی ایمیل معتبر بنویسید.
برای ادامه، شما باید با قوانین موافقت کنید

فهرست
Cresta Help Chat
Send via WhatsApp
error: Content is protected !!