ژنتیک پزشکی : تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه هفتم – هموفیلی ها

ژنتیک پزشکی امری - ایمری

تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه هفتم – هموفیلی ها

 

هموفیلی

انواع:

هموفیلیA (هموفیلی کلاسیک): شدیدترین اختلال وراثتی انعقادی در نتیجه کمبود فاکتور VIII  با بروز ۱ در ۵۰۰۰ فرد مذکر است

هموفیلی B  (بیماری کریسمس): در نتیجه کمبود فاکتور IX  با بروز ۱ در ۴۰۰۰۰ فرد مذکر رخ می­دهد.

فاکتور VIII همراه با فاکتور IX نقش کلیدی در مسیر درونی فعال شدن پروترومبین به ترومبین ایفا می­کنند.

ترومبین، فیبرینوژن را به فیبرین (چهارچوب ساختاری خون لخته شده) تبدیل می­کند.

علایم در هر دو شکل هموفیلی از خونریزی ملایم پس از ضربه بزرگ یا جراحی تا خونریزی خودبخودی در عضلات و مفاصل متغیر است.

درجه شدت با کاهش فعالیت هردو فاکتور ارتباط نزدیکی دارد.

سطوح زیر ۱% با تمایل شدید به خونریزی از زمان تولد همراه است.

خونریزی در مفاصل موجب درد و تورم و در صورت تکرار موجب  هر بیماری مفصلی پیش­رونده (Progressive arthropathy) با ناتوانی شدید می­شود.

اعضای مبتلای خانواده، درجه شدت یکسانی نشان می­دهند.

ژنتیک هموفیلی(در هر دو نوع A و B )

  • الگوی وراثت: مغلوب وابسته به جنس
  • لوکوس کروموزوم: لوکوس­های پیوسته به هم در نزدیکی انتهای دیستال بازوی بلند کروموزوم X

ژنتیک هموفیلیA

ژن دخیل : فاکتور VIII با گستره  kb 186 و۲۶ اگزون که رونوشت آن به طول kb 9 می­باشد.

انواع جهش:

  • حذف: مسئول ۵% همه موارد در نتیجه کراسینگ اور نابرابر در میوز مادری که موجب فقدان کامل بیان می­شود.
  • جهش­های تغییر چهارچوب، بی­معنا، دگرمعنا، درجی. اکثر جهش­های نقطه­ی در اسپرماتوژنز رخ­ می­دهد.
  • وارونگی فلیپ: مسئول ۵۰% همه موارد شدید(فعالیت کمتر از ۱% فاکتور VIII) که ناشی از نوترکیبی ژن­های کوچکی به نام ژن A درون اینترون ۲۲ و نسخه دیگر ژن A واقع در فرادست نزدیک به تلومر است. میزان جهش ده برابری در سلول­های زایای مذکر مشاهده می ­شود. وارونگی موجب قطع ژن VIII و فعالیت بسیار پایین آن می­شود (که ناشی از حلقه شدن انتهای بازوی بلند کروموزوم X مذکر برای رخداد نوترکیبی است).

تشخیص

با استفاده از PCR می توان به تشخیص رسید.

شناسایی حاملان

  • سنجش نسبت فعالیت کواگولانت فاکتور VIII به سطح آنتی ژن فاکتور VIII (روش قدیمی)
  • آنالیز پیوستگی با استفاده از مارکرهای درون ژنی پلی­مورفسیم
  • بررسی اختصاصی جهش(روش قدیمی)

در نسبت زیادی از حاملان مونث متوسط غلظت فاکتور VIII نصف میزان طبیعی است که آنها را مستعد به خونریزی می­کند.

ژنتیک هموفیلیB

  • ژن دخیل: فاکتور IX ، با گستره kb 34 و ۸ اگزون.
  • انواع جهش­ها:

بیش از ۸۰۰ جهش نقطه­ای، حذف، ­درجی متفاوت

تشخیص

آنالیز kb2/2  از ژن (با تعیین توالی) منجر به شناسایی جهش در ۹۶% همه بیماران می­شود.

شناسایی حاملان

  • آنالیز پیوستگی
  • بررسی مستقیم جهش

هموفیلی B لیدن(Leyden)

شکل نادری از هموفیلی B است و بیان وابسته به سن نشان می­دهد.

در کودکی سطوح فاکتور IX کمتر از  ۱% بوده و بسیار شدید است که پس از بلوغ تا ۵۰% حالت طبیعی افزایش می­یابد و بیماری بدون علامت می­شود.

جهش در ناحیه پروموتر رخ می­دهد و این به اصطلاح منطقه خاص لیدن (LSR)گفته می شود که به حدود ۵۰ جفت باز بین نوکلئوتید -۳۴ و ۱۹در ۵ ‘منطقه ترجمه نشده ژن F9  محدود است.

نکته: جهش ها محل های اتصال فاکتورهای تقویت کننده / عوامل رونویسی خاصی را مختل می کنند، اما LSR یک عنصر پاسخ به آندروژن نیز دارد و با شروع بلوغ بیان F9 را از سر گرفته و اثرات جهش را بای پس می کند

روش­های درمان هموفیلی

  • جایگزینی پروتئین

جایگزینی فاکتورVIII یا IX مشتق از پلاسما با استفاده از رسوب دادن سرمایی (Cryoprecipitate) و متراکم کردن  آن انجام می­شود.

معایب

  1. نیمه عمر کوتاه (۸ ساعت)  که راه حل، تزریقات مکرر در مورد جراحی گزینشی یا ضربه سنگین است.
  2. عدم جلوگیری از انتقال آلودگی ویروسی نظیر هپاتیت B و HIV  که راهکار آن بالا بردن کیفیت فرایندهای خالص­سازی و غربالگری است.
  3. بروز پادتن­های مهاری بر ضد فاکتور مربوطه توسط سیستم ایمنی که می توان از فاکتور VIII پرسین (Porcine) یا فرونشانندگی  ایمنی استفاده نمود.
  • ژن درمانی با استفاده از

الف) ناقلین ویروسی آدنوویروس که از معایب آن تب و ترومبوسیتوپنی (کاهش خفیف  تعداد پلاکت­های خون) ناشی از بار بالای آدنوویروس است.

ب) ناقلین ویروسی مجتمع با آدنو و تزریق به عضله اسکلتی

ج) تیمار ex vivo  فیبروبلاستهای واجد پلاسمید حمل­کننده فاکتور مربوطه و تزریق به حفره شکمی که منجر به افزایش گذرا به مدت یک سال  و مقدار ۴%- ۵/۰% از میزان  طبیعی می ­شود.

 

مطالب مرتبط:

تدریس ژنتیک پزشکی

مقالات و مطالب مرتبط با ژنتیک پزشکی

کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی در یک نگاه، تعریف، رشته های مجاز، دروس و ضرایب، منابع، زمان آزمون ۹۷-۹۶

منابع مطالعاتی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی

کلاس های آمادگی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی

در پایان به دانشجویانی که تمایل دارند از مباحثی که از ژنتیک پزشکی ایمری در کانال ژنتیک پزشکی متعلق به همین سایت تدریس می شود استفاده کنند پیشنهاد می گردد از طریق این لینک به کانال ژنتیک پزشکی بپیوندند.

, , , , , , , , , , , , , , , , ,
نوشتهٔ پیشین
ژنتیک پزشکی : تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه ششم
نوشتهٔ بعدی
ژنتیک پزشکی: سوالات تالیفی فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری)

پست های مرتبط

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

این فیلد را پر کنید
این فیلد را پر کنید
لطفاً یک نشانی ایمیل معتبر بنویسید.
برای ادامه، شما باید با قوانین موافقت کنید

فهرست
Cresta Help Chat
Send via WhatsApp
error: Content is protected !!