ژنتیک پزشکی : تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه اول

ژنتیک پزشکی : تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه اول

بیماری هانتتینگتون یا  کُره هانتینگتون (Huntington;HD)

علائم شامل اختلال حرکتی با پیشرفت آهسته و تخریب عملکرد هوشی همراه با اختلال روانی و فراموشی، حرکات غیرارادی در اعضای صورت و نیز دست و پا (ناهنجاری کره) و از بین رفتن وضوح تکلم، رفتار تهاجمی و افزایش تمایل جنسی است.

بیماری هانتینگتون رایج­ترین ناهنجاری حرکتی است که شیوع آن یک در ده هزار می باشد.

اشکال HD

الف) شکل مرسوم در افراد بالغ

• میانگین سن بروز ۴۰ سالگی است.
• دوره متوسط بیماری ۱۵ سال می‌باشد.

ب) هانتینگتون نوجوانی

• ۵%موارد HD را شامل می‌شود.
• بروز پیش از سن ۲۰ سالگی است.
• دوره بیماری ۱۰ تا ۱۵ سال است.
• سختی با آهسته شدن حرکات ارادی و بی‌مهارتی، آغاز فراموشی شدید پیش رونده همراه با تشنجات صرعی به‌وجود می­آید ولی کره دیده نمی‌شود.

ژنتیک HD

• الگوی وراثت: اتوزومی غالب با سن بروز متغیر که ویژگی پیش بینی یا آنتی­سیپاسیون (Anticipation) را نیز نشان می­دهد.
• لوکوس کروموزوم: ۴p16.3 که پیوستگی نزدیکی با پروب G8 روی ۴p نشان می‌دهد.
• فرآورده پروتئینی: هانتینگتین (۳۵۰KDa,IT15)
• نفوذپذیری تقریباً ناکامل و نرخ جهش بسیار پایین است.
• شدت ابتلای افراد هموزیگوس از افراد هتروزیگوس بیشتر نیست.
• در HD تکرار سه­تایی CAG (پلی‌گلوتامین) در ناحیه ‘۵ ترجمه شونده افزایش می­یابد و مکانیسم جهش نخستین ‌بار در انسان شناسایی شده است.

انواع ژن‌های HD بر‌اساس طول تکرار CAG :

• آلل‌های طبیعی: ≤ ۲۶ تکرار، پایدار در تقسیم میوز، بدون علائم بیماری
• آلل‌های جهش‌پذیر: ۳۵-۲۷ تکرار، ناپایدار در میوز، مخزن برای جهش‌های جدید، موجب بیماری نمی‌شوند- هاپلوتایپ‌های خاصی از مارکرها در کنار ژن بیماری موجب ناپایدار شدن آن می‌شود.
• آلل‌های با نفوذپذیری کاهش‌یافته: ۳۹-۳۶ تکرار، ظهور دیررس بیماری یا بدون نفوذپذیری
• آلل‌های بیماری: ≥ ۴۰تکرار، نفوذپذیری کامل

*تکرارهای ۴۰، ۴۵ و ۵۰ ارتباط مستقیم با سن بروز به ترتیب در ۵۷، ۳۷ و ۲۶ سالگی دارد.

تأثیر منشأ والدی در انتقال بیماری:

ناپایداری میوزی در اسپروماتوژنز بیشتر از اووژنز است.

نوجوانان مبتلا به شکل سخت HD همیشه آلل جهش یافته را از پدر با ابتلای خفیف به ارث می‌برند که علت می­تواند موارد زیر باشد :

۱٫تعداد تقسیمات میتوزی بسیار بیشتر در اسپرماتوژنز

۲٫گزینش علیه اووسیت‌های دارای گسترش‌های بزرگ توسط آپوپتوز در مونث ها

*هانتینگتین در آپوپتوز نقش دارد.

راهکار‌های درمانی در HD

• به کار بردن مهار‌کننده‌های کاسپاز، Caspase (پروتئاز): کاسپاز، تجمع درون سلولی توده‌های (Aggregates)هانتینگتین را می‌شکند و فرآورده سمی مسبب آپوپتوز را تشکیل می‌دهد.
• انتقال سلول‌های عصبی جنینی به نواحی مغزی مانند هسته‌های دمی (Caudate nucleus) و پوتامن(Putamen) که در مراحل اولیه بیماری دچار آتروفی شده و تحلیل رفته‌اند.

بیماری دیستروفی میوتونیک (Myotonic dystrophy;MD)

علائم شامل ضعف پیشرونده آهسته و میوتونی، انقباض عضلانی ناگهانی یا اسپاسم عضلانی با استراحت طولانی به شکل تأخیر در بازکردن دست موقع چنگ زدن، کاتاراکت (آب مروارید)، نقایص هدایت قلبی، حرکات دودی مختل در لوله گوارش، اسفنگترهای ضعیف، خطر بالای دیابت شیرین و سنگ صفرا، طاسی پیشانی، آتروفی و تحلیل بیضه است.

* دیستروفی میوتونیک رایج‌ترین شکل دیستروفی عضلانی در بالغین است و بروز کلی آن ۱ در ۸۰۰۰ است.

 

انواع MD :

الف) شکل مرسوم در افراد بالغ

ب)شکل زودرس مادرزادی (بروز در لحظه تولد):

• در لحظه تولد هیپوتونی، تالیپس یا پاچنبری و دیستروفی یا ضعف تنفسی دیده می‌شود.
• بزرگترین تعداد تکرارها را نشان می‌دهد.

ژنتیک MD :

• الگوی وراثت: اتوزومی غالب با سن بروز متغیر
• لوکوس کروموزوم: ۳ –با لوکوس‌های گروه خونی ترشح­کننده (Secretor) و لوتران (Lutheran) پیوستگی دارد.
• فراورده پروتئینی: پروتئین کیناز دیستروفیا میوتونیکا (Dystrophia Myotonica Protein Kinase; DMPK)

جهش در توالی تکرار سه­تایی CTG در ناحیه ‘۳ ترجمه نشده رخ می­دهد.

جداسازی ژن از طریق کلون کردن نواحی کروموزوم ۱۹ میسر شده است.

ارتباط ژنوتیپ‌– فنوتیپ:

• آلل‌های طبیعی: با ۳۷> تکرار، فرد سالم است.
• آلل‌های بیماری: با ≥ ۲۰۰۰ -۵۰ تکرار، جهش کامل است.

تأثیر منشأ والدی در انتقال بیماری:

در بیشتر موارد جهش اصلی و شروع گسترش تکرارهای سه نوکلئوتیدی در میوز مرد اتفاق می­افتد. اما موارد شدید مادرزادی تقریباً به شکل تغییر‌ناپذیر از طریق مادر به ارث می‌رسند که علت آن می­تواند موارد زیر باشد:

۱٫حمل گسترش‌های کوچک در اسپرم و تحمل تکرار‌های بسیار بزرگ‌تر در تخمک

۲٫انحراف میوزی (Meiotic Drive): به واسطه انحراف میوزی یکی از جفت آلل‌ها در خلال میوز به طور ترجیحی انتقال می­یابدکه موجب می‌شود فرد هتروزیگوت گامت‌هایی با فراوانی متفاوت ایجاد کند. در دیستروفی میوتونیک افراد سالم هتروزیگوت، آلل‌هایی را انتقال می­دهند که اندازه آنها بیش از ۱۹ تکرار CTG است که نتیجه آن فراوانی نسبتاً بالای MD با افزودن ثابت جهش­های بالقوه MD می­شود.

پروتئین کیناز دیستروفی میوتونیک (DMPK) :

بیان افزایش یافته یا کاهش یافته DMPK در موش باعث میوتونی و دیگر علائم MD نمی­شود بلکه RNAی تولید شده از آلل گسترش­یافته در پردازش RNAی برخی ژن­ها مداخله می­کند. رونوشت‌های گسترش یافته DMPK در هسته تجمع یافته و از طریق اتصال به پروتئین متصل شونده به RNA CUG (CUG-BP) تأثیر کسب عملکرد دارد. به‌دلیل وجود تکرار‌های CUG در برخی آنزیم‌های اختصاصی عضله با پیرایش متغیر، مقادیر اضافی CUG-BP با برخی ژن‌های مربوط به MD تداخل دارد.

‌راهکار‌های درمانی در MD:

در حال حاضر ژن‌درمانی امکان‌پذیر نیست. البته آزمون تشخیص پیش از تولد امکان­پذیر است. در مدیریت MD باید به مراقبت منظم در مورد نقایص هدایت قلبی و تدارکات اطلاعات مربوط به خطرات همراه با بیهوشی توجه نمود.

دیستروفی میوتونیک نوع ۲ یا میوپاتی میوتونیک پروکسیمال (PROMM)

علائم شامل بروز متغیری از علائم همانند MD می­باشد.

لوکوس کروموزوم: ۳q21، جهش در گسترش (CCTG)_n  در اینترون ۱ ژن  ZNF9 رخ می دهد.

بیشتر خانواده­ها آلمانی تبار هستند و بیماری نتیجه جهش موسس(بنیانگذار) منفردی است که حدود ۲۰۰ تا ۵۰۰ نسل پیش رخ داده است.نام دیگر آن PROMM است.

نوروپاتی ارثی حرکتی و حسی (HMSN= Hereditary Motor and Sensory Neuropathy)

علائم شامل ضعف و از دست رفتن عضلات دیستال با پیشرفت علائم در پاها بین سنین ۱۰ تا ۳۰ سالگی، درگیری اعضای حرکتی فوقانی همراه با رعشه و آتاکسی، ظاهر اعضای حرکتی تحتانی شبیه “بطری شامپاین واژگون­شده” ، افزایش انحنای پاها (Pes Cavus) ،هیپرتروفی و ضخیم شدن اعصاب محیطی در یک سوم موارد با قوای بینایی، شنوایی و هوش سالم است.

بروز : ۱ در ۲۵۰۰

نام‌های دیگر آن شارکوت ماری توث (CMT) و آتروفی عضلانی Peroneal است.

دسته‌بندی HMSN براساس مطالعات سرعت هدایت عصب حرکتی(Motor nerve conduction Velocity; MNCV):

1. HMSN I: – کاهش MNCV

– میلین زدایی قطعه‌ای و تغییرات هیپرتروفیک با تشکیل Onion Bulb .

2. HMSN II: – MNCV طبیعی یا با کاهش جزیی

– دژنراسیون آکسونی

سن بروز نوع II کمتر از نوع l و طیف بیماری از خفیف تا افراد مبتلای بدون نشانه است.

HMSN III نوع بسیار کمیاب است که در اوایل کودکی بروز می‌‌کند.

ژنتیک HMSN:

• الگوی وراثت: اتوزومی غالب (رایج‌تر)، مغلوب یا وابسته جنس
• لوکوس کروموزوم: p17، کروموزوم­های ۱ و X
• انواع جهش: مضاعف شدگی، حذف، جهش‌های نقطه‌ای

اطالاعات مربوط به ژنتیک HMSN در جدول قابل مشاهده است.

ژنتیک HMSN
انواع HMSN بر اساس ژنتیک	ژن دخیل	لوکوس	نوع جهش	نقش ژن / توضیحات
HMSN Ia	گلیکوپروتئین ۲۲kDa به نام پروتئین میلین محیطی (Peripheral Myelin protein-22=PMP-22)	۱۷p – شامل ناحیه ۱٫۵Mb	مضاعف شدگی ناحیه ۱٫۵Mb در ۷۰% موارد و جهش‌های نقطه‌ای در برخی بیماران	این ژن در غشاهای میلین‌ اعصاب محیطی یافت شده و در توقف تقسیم سلول شوان نقش دارد. علت مضاعف شدگی: جفت شدگی اشتباه و نوترکیبی پس از آن میان توالی‌های همولوگ مجاور ژن PMP-22. این نوع کراسینگ اور فقط در اسپرماتوژنز رخ می‌دهد. این حالت در موارد خویشاوندی و در  بیشتر موارد پراکنده دیده می‌شود.
HMSN Ib	پروتئین میلین صفر (Myelin protein zero= MPZ)	ناحیه‌ای بر روی کروموزوم ۱		یک مولکول چسبندگی در آرایش میلین اعصاب محیطی
نوروپاتی ارثی با استعداد به فلج‌های فشاری (HNPP)	PMP-22	۱۷p	حذف شدگی PMP-22 متقابل در اثر کرانینگ اور نابرابر	ضعف و  بی‌حسی موضعی در نتیجه ضربه کوچک عصبی ایجاد می‌گردد.
HMSN با وراثت وابسته به X	پروتئئن اتصال شکافی(Gap junction) به نام کانکسین۳۲ یا GJB1			مردان علائم ویژه HMSN I و زنان ابتلای خفیف‌تر (با علائم HMSN II) را نشان می‌دهند.
HMSN II	میتوفیوسین۲(MFN2) نوروفیلامنت (NEFL)			نوع II، از نظر ژنتیکی بسیار هتروژن است و مجموعه‌ای از ژن‌های را می‌توان برای آن آنالیز کرد.

 

مکانیسم نوترکیبی مشابه وضعیت رخ داده در مواردی نظیر Hb لپور-آنتی لپور، هیپرپلازی مادرزادی آدرنال و سندرم حذف ۲۲q11 است.

 

بیماری نوروفیبروماتوز (NF)

انواع:

• NF1 (رایج‌تر): بروز ۱ در ۳۰۰۰ تولد
• NF2 : بروز ۱ در ۳۵۰۰۰ تولد و شیوع ۱ در ۲۰۰۰۰۰

*هر دو نوع تحت عنوان سندرم‌های سرطان خویشاوندی‌اند.

NF1:

علائم شامل زخم‌های پوستی رنگدانه‌ای (لکه‌های شیرقهوه‌ای، Cafe-au-lait spots)و تکه‌های گوشتی نرم کوچک (نوروفیبروماتا)، کک­مک­های زیربغلی و کشاله‌ای، ماکروسفالی و غده‌های لیش، تأخیر توسعه‌ای و تکوینی در یک سوم موارد کودکی است.

نوروفیبروماتا (Neurofibromata):

• تومورهای خوش‌خیمی که در پوست ایجاد و در اواخر کودکی و دوران بلوغ ظاهر می‌شود.
• با افزایش سن تعداد آنها افزایش می‌یابد.

غده‌های لیش (Lish Nodules):

• هامارتوم‌های کوچک پیگمانته بی‌ضرر در عنبیه هستند.
• هامارتوم، ندول تومورمانند خوش‌خیم متشکل از سلول‌ها و بافت‌های بالغ موجود در قسمت مربوطه است.

ژنتیک NF1 :

• الگوی وراثت: اتوزومی غالب با نفوذ کامل تا سن ۵ سالگی.
• لوکوس کروموزوم: ۲ ، گستره‌ای با طول kb 350 نزدیک سانترومر
• نوع جهش: محل دقیق این لوکوس با استفاده از آنالیز پیوستگی چندنقطه‌ای تعیین می‌گردد.
• این ناحیه محتوی ۴ ژن است:
• NF1 که دارای ۵۹ اگزون و mRNA به طول ۱۱-۱۳kb است.
• سه ژن در اینترون۲۷ ژن NF1 که خلاف جهت رشته مکمل رونویسی می‌شوند.

*ژن TP⁵³ واقع بر ۱۷p در توسعه و پیشرفت تومور NF1 درگیر است.

• فرآورده ژن NF1 نوروفیبرین نام دارد و حاوی قلمرو وابسته به GAP^[1] (GRD^[2]) است که در انتقال سیگنال از طریق کاهش فعالیت تنظیمی RAS نقش دارد. پس سرکوبگر تومور است و در رشد و تمایز سلولی ایفای نقش می‌کند.

*جهش در یک جایگاه ویرایش mRNA ← ناقص شدن پروتئین GRD ← از ‌بین رفتن عملکرد سرکوبگری‌ تومور

در تومور‌های بدخیم‌تر، میزان ویرایش بیشتر است.

• بیان بیماری بسیار متغیر است.
• بروز متغیر در اعضای خانواده دارای جهش یکسان، به دلیل تأثیرات ژن‌های تعدیل­کننده در لوکوس‌های دیگر است.
• ۵۰% موارد ناشی از جهش‌های جدید است. برخی کودکان مبتلای متولد­شده از والدین سالم نتیجه موزاییسم گنادی والدی‌ هستند.
• در ژن NF1 بیش از ۱۰۰ جهش متفاوت شامل حذف، درج، مضاعف شدگی و جایگزینی نقطه‌ای شناسایی شده است. اگر ناحیه حذف شده به قدری باشد که NF1 را در برگیرد، ابتلا شدیدتر بوده و علائمی چون نقص عضلانی، علائم شبه مارفان و تعداد زیادی نوروفیبروماتای پوستی را نشان می‌دهد.
• نرخ جهش ۱ در ۱۰۰۰۰ گامت یعنی ۱۰۰ برابر بزرگتر از میانگین میزان نرخ جهش در هر نسل در هر لوکوس انسانی است.

NF قطعه‌ای: موزاییسم سوماتیکی NF1 که با علائم محدود به بخش ویژه‌ای از بدن همراه است.

تومورهای پراکنده مرتبط با ژن NF1 

کارسینومای کولون

نوروبلاستوما

ملانومای بدخیم

*این تومورها با بیماری NF همراه نیستند.

 

NF2:

علایم شامل لکه‌های شیرقهوه‌ای، نوروفیبروم و نیز بروز تومور در اوایل بلوغ که عصب هشتم مغزی را درگیر می‌کند  (نروم‌های شنوایی،  Acoustic neuromas یا شوانوماهای وستیبولار، Vestibular schwanomas)، کاتاراکت تحت بالینی(Sub-clinical) و تومورهای مغزی است.

شوانومای نخاعی و محیطی اتوزومی غالب در برخی موارد دیده می­شود که به آن شوانوماتوز گویند.

ژنتیک NF2 :

• لوکوس کروموزوم: ۲۲q
• ژن دخیل: شوانومین با گستره  kb110 و ۱۷ اگزون که فرآورده آن مِرلین نام دارد و یک پروتئین سایتواسکلتون و فرونشاننده تومور است.

درمان NF:

• در غیاب ژن‌درمانی، از دارودرمانی جهت تنظیم افزایشی فعالیت GAP نوروفیبرومین یا تنظیم کاهشی فعالیت RAS استفاده می‌شود.
• تشخیص قبل از تولد و قبل از بروز علائم امکان­پذیر است.

 

[۱] GTPase-activating protein

[۲] GAP-related domain