جهشهای از دست دادن عملکرد (Loss-of-Function Mutations) و نحوه توارث آنها
در ژنتیک پزشکی، جهشها را بر اساس تأثیرشان بر عملکرد پروتئین معمولاً به دو دسته اصلی تقسیم میکنند: جهشهای از دست دادن عملکرد (Loss-of-Function) و جهشهای کسب عملکرد (Gain-of-Function). البته دسته دیگری نیز به نام غالب منفی (Dominant Negative) وجود دارد که اغلب زیرمجموعهای از جهشهای از دست دادن عملکرد محسوب میشود.
جهشهای از دست دادن عملکرد نوعی از جهشها هستند که باعث کاهش یا حذف کامل فعالیت پروتئین محصول ژن میشوند. این جهشها میتوانند منجر به تولید پروتئین ناقص، ناپایدار یا کاملاً غیرفعال شوند، یا حتی بیان ژن را متوقف کنند (مانند جهشهای nonsense که ترجمه را زودتر خاتمه میدهند). این نوع جهشها اغلب در بیماریهای ژنتیکی مانند فیبروز کیستیک (ناشی از جهش در ژن CFTR)، کمخونی داسیشکل یا بسیاری از اختلالات متابولیک ارثی نقش کلیدی دارند.
نحوه توارث جهشهای از دست دادن عملکرد
برخلاف جهشهای کسب عملکرد که معمولاً غالب هستند، جهشهای از دست دادن عملکرد در بیشتر موارد به صورتمغلوب عمل میکنند. دلیل آن این است که یک کپی سالم از ژن (آلل وحشی) معمولاً کافی است تا پروتئین مورد نیاز را تولید کند و فنوتیپ طبیعی را حفظ نماید. بنابراین، برای بروز بیماری، نیاز به جهش در هر دو آلل است (هوموزیگوت یا کمپوند هتروزیگوت).
- الگوی توارث مغلوب: شایعترین الگو برای این جهشها. والدین ناقل (هتروزیگوت) سالم هستند، اما هر فرزند ۲۵% احتمال ابتلا به بیماری دارد.
- موارد خاص:
- عدم کفایت هاپلوئیدی (Haploinsufficiency): گاهی یک کپی سالم کافی نیست و جهش در یک آلل باعث بیماری غالب میشود (مثل برخی موارد سندرم مارفان).
- غالب منفی (Dominant Negative): پروتئین جهشیافته با پروتئین سالم تداخل ایجاد میکند و عملکرد را مختل مینماید (مثل برخی انواع استئوژنز ایمپرفکتا).
برای درک بهتر این مفهوم مهم در ژنتیک پزشکی، ویدئوی توضیحی کامل دکتر محمدعلی زعیمی (فارغالتحصیل دکتری ژنتیک پزشکی از دانشگاه علوم پزشکی تهران و مدرس برجسته کنکوران) را تماشا کنید. در این ویدئوها، با مثالهای بالینی و نکات کلیدی، جهشهای از دست دادن عملکرد و تفاوت آن با جهشهای کسب عملکرد به طور دقیق بررسی شده است.