تدریس فصل نوزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه هفتم – هموفیلی ها
هموفیلیA (هموفیلی کلاسیک): شدیدترین اختلال وراثتی انعقادی در نتیجه کمبود فاکتور VIII با بروز ۱ در ۵۰۰۰ فرد مذکر است
هموفیلی B (بیماری کریسمس): در نتیجه کمبود فاکتور IX با بروز ۱ در ۴۰۰۰۰ فرد مذکر رخ میدهد.
فاکتور VIII همراه با فاکتور IX نقش کلیدی در مسیر درونی فعال شدن پروترومبین به ترومبین ایفا میکنند.
ترومبین، فیبرینوژن را به فیبرین (چهارچوب ساختاری خون لخته شده) تبدیل میکند.
علایم در هر دو شکل هموفیلی از خونریزی ملایم پس از ضربه بزرگ یا جراحی تا خونریزی خودبخودی در عضلات و مفاصل متغیر است.
درجه شدت با کاهش فعالیت هردو فاکتور ارتباط نزدیکی دارد.
سطوح زیر ۱% با تمایل شدید به خونریزی از زمان تولد همراه است.
خونریزی در مفاصل موجب درد و تورم و در صورت تکرار موجب هر بیماری مفصلی پیشرونده (Progressive arthropathy) با ناتوانی شدید میشود.
اعضای مبتلای خانواده، درجه شدت یکسانی نشان میدهند.
ژنتیک هموفیلی(در هر دو نوع A و B )
- الگوی وراثت: مغلوب وابسته به جنس
- لوکوس کروموزوم: لوکوسهای پیوسته به هم در نزدیکی انتهای دیستال بازوی بلند کروموزوم X
ژن دخیل : فاکتور VIII با گستره kb 186 و۲۶ اگزون که رونوشت آن به طول kb 9 میباشد.
انواع جهش:
- حذف: مسئول ۵% همه موارد در نتیجه کراسینگ اور نابرابر در میوز مادری که موجب فقدان کامل بیان میشود.
- جهشهای تغییر چهارچوب، بیمعنا، دگرمعنا، درجی. اکثر جهشهای نقطهی در اسپرماتوژنز رخ میدهد.
- وارونگی فلیپ: مسئول ۵۰% همه موارد شدید(فعالیت کمتر از ۱% فاکتور VIII) که ناشی از نوترکیبی ژنهای کوچکی به نام ژن A درون اینترون ۲۲ و نسخه دیگر ژن A واقع در فرادست نزدیک به تلومر است. میزان جهش ده برابری در سلولهای زایای مذکر مشاهده می شود. وارونگی موجب قطع ژن VIII و فعالیت بسیار پایین آن میشود (که ناشی از حلقه شدن انتهای بازوی بلند کروموزوم X مذکر برای رخداد نوترکیبی است).
تشخیص
با استفاده از PCR می توان به تشخیص رسید.
شناسایی حاملان
- سنجش نسبت فعالیت کواگولانت فاکتور VIII به سطح آنتی ژن فاکتور VIII (روش قدیمی)
- آنالیز پیوستگی با استفاده از مارکرهای درون ژنی پلیمورفسیم
- بررسی اختصاصی جهش(روش قدیمی)
در نسبت زیادی از حاملان مونث متوسط غلظت فاکتور VIII نصف میزان طبیعی است که آنها را مستعد به خونریزی میکند.
بیش از ۸۰۰ جهش نقطهای، حذف، درجی متفاوت
تشخیص
آنالیز kb2/2 از ژن (با تعیین توالی) منجر به شناسایی جهش در ۹۶% همه بیماران میشود.
- آنالیز پیوستگی
- بررسی مستقیم جهش
شکل نادری از هموفیلی B است و بیان وابسته به سن نشان میدهد.
در کودکی سطوح فاکتور IX کمتر از ۱% بوده و بسیار شدید است که پس از بلوغ تا ۵۰% حالت طبیعی افزایش مییابد و بیماری بدون علامت میشود.
جهش در ناحیه پروموتر رخ میدهد و این به اصطلاح منطقه خاص لیدن (LSR)گفته می شود که به حدود ۵۰ جفت باز بین نوکلئوتید -۳۴ و ۱۹در ۵ ‘منطقه ترجمه نشده ژن F9 محدود است.
نکته: جهش ها محل های اتصال فاکتورهای تقویت کننده / عوامل رونویسی خاصی را مختل می کنند، اما LSR یک عنصر پاسخ به آندروژن نیز دارد و با شروع بلوغ بیان F9 را از سر گرفته و اثرات جهش را بای پس می کند
روشهای درمان هموفیلی
- جایگزینی پروتئین
جایگزینی فاکتورVIII یا IX مشتق از پلاسما با استفاده از رسوب دادن سرمایی (Cryoprecipitate) و متراکم کردن آن انجام میشود.
- نیمه عمر کوتاه (۸ ساعت) که راه حل، تزریقات مکرر در مورد جراحی گزینشی یا ضربه سنگین است.
- عدم جلوگیری از انتقال آلودگی ویروسی نظیر هپاتیت B و HIV که راهکار آن بالا بردن کیفیت فرایندهای خالصسازی و غربالگری است.
- بروز پادتنهای مهاری بر ضد فاکتور مربوطه توسط سیستم ایمنی که می توان از فاکتور VIII پرسین (Porcine) یا فرونشانندگی ایمنی استفاده نمود.
- ژن درمانی با استفاده از
الف) ناقلین ویروسی آدنوویروس که از معایب آن تب و ترومبوسیتوپنی (کاهش خفیف تعداد پلاکتهای خون) ناشی از بار بالای آدنوویروس است.
ب) ناقلین ویروسی مجتمع با آدنو و تزریق به عضله اسکلتی
ج) تیمار ex vivo فیبروبلاستهای واجد پلاسمید حملکننده فاکتور مربوطه و تزریق به حفره شکمی که منجر به افزایش گذرا به مدت یک سال و مقدار ۴%- ۵/۰% از میزان طبیعی می شود.
مطالب مرتبط:
مقالات و مطالب مرتبط با ژنتیک پزشکی
کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی در یک نگاه، تعریف، رشته های مجاز، دروس و ضرایب، منابع، زمان آزمون ۹۷-۹۶
منابع مطالعاتی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی
کلاس های آمادگی کنکور کارشناسی ارشد ژنتیک انسانی
در پایان به دانشجویانی که تمایل دارند از مباحثی که از ژنتیک پزشکی ایمری در کانال ژنتیک پزشکی متعلق به همین سایت تدریس می شود استفاده کنند پیشنهاد می گردد از طریق این لینک به کانال ژنتیک پزشکی بپیوندند.