خانه » ژنتیک پزشکی : تدریس فصل شانزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه چهارم

ژنتیک پزشکی : تدریس فصل شانزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری) جلسه چهارم

ژنتیک پزشکی : تدریس فصل شانزدهم ژنتیک پزشکی امری (ایمری)

هولوپروزنسفالی (Holoprosencephaly): اختلال شدید و اغلب کشنده که به دلیل کمبود شکاف مغز جلویی جنینی (پیش مغز، Prosercephalon ) ایجاد می‌شود

هولوپروزنسفالی (HPE) مالفورماسیون ساختاری مغز است که با جدا شدن ناکامل یا عدم تفکیک مغز پیشین^[۱] طی حاملگی همراه است. هولوپروزنسفالی به سه نوع کلاسیک، متمایز میشود

HPE غیر لوبی (Alobar): شدیدترین نوع. شامل عدم تفکیک نیمکرههای مغز از یکدیگر، فقدان شیار بین نیم کرهای و یک بطن منفرد (به جای دو بطن جانبی)
HPE نیمه لوبی (Semilobar): لوبهای پیشانی و آهیانهای چپ و راست در هم ادغام شدهاند. شیار بین نیمکرهای فقط در بخش خلفی وجود دارد.
HPE لوبی (Lobar): ملایم ترین نوع. نیمکرههای مغز و بطنهای جانبی تا حد زیادی از هم تفکیک شده اند. فقط در قدامی ترین بخش لوبهای پیشانی عدم تفکیک وجود دارد.

انواع هولوپروزنسفالی از نظر اتیولوژی

کروموزومی (۳۰-۴۰٪ همه‌ موارد)

تریزومی۱۳ (رایج‌ترین)

حذف‌های ۷q36, 2p21,18p و ۲۱q22.3

مضاعف‌شدگیpter ۳p24 –

مضاعف‌شدگی یا حذف ۱۳q

تری پلوئیدی

سندرمی (شامل بیشترین درصد از همه‌ موارد میباشد)

۱٫سندرم دی جرج/ ولوکاردیوفاشیال

۲٫سندرم SLOS با وراثت اتوزومی مغلوب و همراه با سطوح کم کلسترول ( در اثر کمبود ۷-دهیدروکلسترول ردوکتاز)

*کلسترول برای عملکرد طبیعی خانواده ژنی توسعه‌ای و تکوینی Hedgehog ضروری است.

ایزوله

جهش‌های هتروزیگوس در ژن‌های زیر درجات متغیر شامل میکروفرم‌های خفیف با علایم فقدان شامه تا شکل کشنده را موجب میشود:

Sonic Hedgehog (SHH) بر روی ۷q36: بیشترین نقش را دارد و مسئول ۲۰٪ همه‌ی موارد خانوادگی و ۱-۱۰٪ موارد ایزوله است.
ZIC2 بر روی ۱۳q32
SIX3 بر روی ۲p21

*رخداد دوباره در خواهربرادرها اگر به خاطر SLOS نباشد به‌دلیل جهش‌های سلول‌های رده ‌زایا در این ژن‌ها است.

* همبستگی هولوپروزنسفالی با دیابت مادری (که به سختی کنترل میشود) ناهمگنی ژنتیکی آن را توجیه میکند.

علائم ریز در هولوپروزنسفالی

HPE غالب اتوزومی غیر سندرمی غیر کروموزومی دارای نفوذ ناکامل و بروز بسیار متغیر حتی در درون یک خانواده می باشد. افرادی با هوش و معاینات فیزیکی نرمال ممکن است پس از اینکه صاحب فرزندی با ابتلای شدید شدند، مورد آزمایش قرار گرفته و وجود جهشهای بیماریزا در آنها تشخیص داده شود. علائم خرد و یافته های جزئی محتمل عبارتند از:

هایپوتلوریسم
دندان پیش منفرد در بالا
فقدان حس بویایی/کاهش حس بویایی به همراه فقدان پیاز بویایی
پل بینی باریک
زبان کوچک دوشاخه

نقایص لوله عصبی (NTD=Neural Tube Defects): ناشی از خاتمه ناقص تکامل لوله‌ عصبی در خلال اولین ماه دوره‌ رویانی هستند نظیر Spina Bifida و Anencephaly.

آنانسفالی، فقدان مادرزادی طاق جمجمه به صورت عدم وجود نیم‌کره‌های مغزی یا وجود کاهش‌یافته توده‌های کوچک است.

انواع کمبودها و اثرات آن‌ها در نقایص لوله عصبی:

کمبود در انتهای بالای لوله‌ عصبی در حال تکامل موجب آنانسفالی یا انسفالوسل می‌گردد که منجر به مرگ تا چند ساعت پس از تولد می‌شود.
کمبود در انتهای پائینی لوله‌ عصبی در حال تکامل موجب آسیب نخاعی مانند میلوسل یا مننگومیلوسل خاجی – کمری می‌گردد و منجر به فلج نسبی یا کامل اندام‌های پائینی با آسیب توانایی در کنترل تحریکات روده و مثانه می‌شود.

انواع نقایص لوله‌ عصبی از نظر سبب‌شناسی

کروموزومی

تریزومی۱۳

تریزومی۱۸

در هردو مورد NTD ها بروز۱۰-۵٪ نشان می‌دهند.

سندرمی

سندرم Meckel-Gruber که علایم آن انسفالوسل همراه با کلیه‌های پلی‌کلیستیک و پلی‌داکتیلی است.

ایزوله که اکثراً وراثت چندعاملی دارند و درصد بیشتری از NTD ها را سبب می‌شوند. خطر رخداد دوباره برای بستگان درجه اول برابر با بروز جمعیت محلی متغیر و ۵-۴٪ است. در انگلستان، بیشترین مقدار بروز در افراد با منشا Celtic دیده میشود.

عوامل ژنتیکی مستعدکننده:

پلی‌مورفیسم رایج ۶۷۷C>T در ژن متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR): کاهش فعالیت MTHFR ←کاهش مقادیر فولات پلاسما (عامل مستعدکننده NTD های شناخته‌شده)
تعامل بین جهش‌های PAX1 و ژن فاکتور رشد مشتق از پلاکت آلفا (PDGFRA) ← در موش در ۱۰۰٪ جنین‌های با جهش دوگانه (وراثت دی‌ژنیک) NTDهای شدید بروز میکند.

عوامل محیطی مستعدکننده: