جهش غالب منفی یا dominant negative نوعی از جهش از دست رفتن عملکرد یا loss of function می باشد اما رفتار خیلی متفاوتی از این نوع جهش ها دارد.
یعنی با وجود اینکه اکثر جهش های از دست رفتن عملکرد یا LOF الگوی توارث اتوزومی مغلوب با وابسته به ایکس مغلوب دارد، جهش های غالب منفی طبیعت توارثی غالب دارند. حالا چرا!!! به واسطه اینکه در این نوع جهش ها محصول آلل جهش یافته علاوه بر اینکه خودش عملکرد درست ندارد نمی گذارد محصولات آلل سالم نیز عملکرد صحیحی داشته باشند. به همین دلیل میزان محصول سالم ژن را به صورت بسیار زیادی کاهش می دهد و این کاهش بیش از میزان 50% باعث مشاهده شدن فنوتیپ های بیماری در فرد بیمار می شود که علامت روش توارث غالب می باشد.
این تداخل معمولاً در پروتئینهایی رخ میدهد که به صورت چندگانه (multimer) عمل میکنند (مثل دیمر یا تترامر). محصول جهشیافته وارد این مجموعه میشود و کل ساختار را مختل میکند. نتیجه:
- همانطور که اشاره شد مقدار پروتئین عملکردی سالم به شدت (بیش از ۵۰٪) کاهش مییابد.
- این کاهش شدید باعث بروز فنوتیپ بیماری میشود، حتی اگر یک آلل سالم وجود داشته باشد.
به همین دلیل، جهش غالب منفی علیرغم اینکه اساساً یک جهش LOF است، الگوی توارث غالب از خود نشان میدهد.
مثالهای رایج:
- برخی جهشها در ژنهای گیرنده هورمونی (مثل گیرنده تیروئیدی)
- جهشهای خاص در پروتئینهای ساختاری مثل کلاژن
- برخی موارد بیماریهای نورودژنراتیو
در ویدئوی زیر توضیح بسیار ساده، روان و قابل به یاد سپاری دکتر زعیمی متخصص ژنتیک پزشکی در مورد این جهش ها را می توانید ببینید: